Cientistas do Brasil e da Alemanha deram um passo importante na busca de um composto que pode gerar um novo tratamento contra o ca¢ncer. A molanãcula criada pelos cientistas éum potente inibidor da protea­na MPS1, envolvida no crescimento de tumores sãolidos. Os cientistas ira£o aprimorar a molanãcula e continuar com testes para saber como ela se comporta na inibição do crescimento de tumores sãolidos em animais de laboratório e em células tumorais humanas. O estudo foi publicado hoje (16/2) no Journal of Medicinal Chemistry.

Os pesquisadores elegeram como alvo a MPS1 (Monopolar Spindle Kinase 1), uma protea­na quinase relacionada a vários tipos de ca¢nceres sãolidos. As quinases são protea­nas que regulam cascatas de reações químicas na canãlula, e, por isso, são consideradas alvos importantes para o desenvolvimento de medicamentos. A MPS1 éuma quinase que desempenha um papel crítico no controle da divisão celular. A superexpressão desta protea­na tem sido associada a uma variedade de tumores sãolidos, como os de mama, pa¢ncreas, glioblastoma e neuroblastoma. O desenvolvimento de inibidores da MPS1 tem sido perseguido por cientistas visando o desenvolvimento de novas terapias oncola³gicas.

Nessa pesquisa, os cientistas testaram uma pequena molanãcula que se liga covalentemente a  protea­na da MPS1. “De maneira geral, os compostos se ligam a protea­nas alvo de forma reversa­vel, em equila­brio dina¢mico. A modificação que fizemos no composto faz com que ele se ligue de maneira definitiva. Isso traz vantagem para o desenvolvimento de um novo medicamento, pois háum prolongamento da ação inibita³ria na protea­na”, explica Rafael Coua±ago, do Centro de Quí­mica Medicinal da Unicamp (CQMED), um dos autores do estudo.

Um aspecto importante no desenvolvimento de novos medicamentos éa forma como o composto se liga a protea­na alvo. Essa caracterí­stica influencia muito na concentração e eficácia do medicamento. A ligação covalente - quando hácompartilhamento de elanãtrons entre os elementos -, se bem planejada, éuma caracterí­stica desejada, pois éum tipo de ligação esta¡vel, garantindo que não haja deslocamento da molanãcula em relação a seu alvo. Isso poderia levar, por exemplo, a  redução na frequência de administração do medicamento pelo paciente e mitigar o surgimento de mutações na protea­na-alvo. Outros medicamentos que estabelecem este tipo de ligação são penicilina, omeprazol, aspirina, por exemplo.

Atualmente são conhecidos apenas oito medicamentos inibidores de quinases que se ligam de forma covalente. Nessa pesquisa, explorou-se uma caracterí­stica pouco comum da MPS1: a presença de um resíduo do aminoa¡cido cistea­na em uma posição especa­fica. Das mais de quinhentas protea­nas quinases codificadas pelo genoma humano, apenas cinco tem tal caracterí­stica. “Isto éfavora¡vel em termos de seletividade e potaªncia quando se desenvolve uma molanãcula inibidora com potencial terapaªutico, pois reduz-se em muito a chance de a nossa molanãcula se ligar a outras quinases”, explica Ricardo Serafim, um dos autores do estudo. Antigo pos-doutorando do CQMED, Serafim atualmente épesquisador da Universidade de Ta¼bingen, na Alemanha, onde realizou esta¡gio com apoio da FAPESP

Para chegar a  molanãcula inibidora covalente, os pesquisadores fizeram uma análise da estrutura tridimensional da MPS1, visando encontrar sa­tios promissores para o encaixe de molanãculas. Em seguida, iniciaram a busca por moléculas inibidoras no Banco de Dados de Estrutura de Protea­nas (PDB). Essa seleção inicial, juntamente com simulações computacionais, levou a um conjunto de três sanãries químicas promissoras.

Apa³s dessa etapa, Serafim sintetizou aproximadamente trinta moléculas para testa¡-las em ensaios enzima¡ticos e identificou uma classe de compostos com o mecanismo de inibição desejada para a MPS1. A ligação covalente foi depois confirmada por meio de espectrometria de massa e cristalografia de raio-X. “Testamos a molanãcula em ensaios celulares e vimos que a molanãcula tem eficácia para tratar células cancera­genas”, explica Serafim.

Os experimentos que diferenciam inibidores covalentes de inibidores não covalentes podem ser bem complexos, requerendo diferentes expertises. “Trabalhamos bastante para poder comprovar que havia uma ligação covalente entre composto e alvo. Estar em um centro multidisciplinar capaz de desenvolver o ensaio enzima¡tico, a espectrometria de massa e a cristalografia de raio-X ajudou muito a acelerar este processo”, ressalta Coua±ago. O CQMED éuma unidade da Empresa Brasileira de Inovação Industrial (EMBRAPII) e um Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia (INCT) apoiado pela Fapesp, CAPES e CNPq sediado no Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genanãtica (CBMEG) da Unicamp.

Agora que chegaram na molanãcula inibidora de MPS1, os autores pretendem melhorar algumas de suas propriedades antes de iniciar os ensaios clínicos. “Tivemos sucesso na prova de conceito. Agora são necessa¡rios ajustes, principalmente em termos de reatividade, para que ela tenha ainda mais eficiência na inibição da protea­na-alvo”, finaliza Serafim.