Um novo estudo pioneiro liderado por cientistas da UCL e do National Institutes of Health (NIH) revelou, pela primeira vez, por que uma variante genanãtica comum piora os resultados da doença para pessoas com as devastadoras doenças neurodegenerativas de ini­cio adulto esclerose lateral amiotra³fica (ELA) e frontotemporal demaªncia (DFT).

Publicado na Nature , o estudo mostra como a depleção da protea­na TDP-43, associada a quase todos os casos (97%) de ELA e metade dos casos de FTD, corrompe as instruções genanãticas para a protea­na neuronal cra­tica UNC13A.

Surpreendentemente, descobriu-se que uma misteriosa variante genanãtica anteriormente associada ao risco de doença aumenta a chance de as instruções genanãticas do UNC13A serem corrompidas entre as pessoas com as doena§as, piorando assim o risco e a gravidade da ELA e FTD.

UNC13A permite que os neura´nios (células nervosas) se comuniquem uns com os outros atravanãs da liberação de neurotransmissores, e dados de modelos animais sugerem que sua perda de neura´nios pode ser fatal. Os pesquisadores acreditam que a corrupção das instruções genanãticas do UNC13A em pacientes pode ter consequaªncias prejudiciais semelhantes.

A ELA éa doença do neura´nio motor mais comum e não hácura conhecida; afeta o cérebro e a medula espinhal, atacando os neura´nios e nervos que controlam o movimento, fazendo com que morram. Atualmente, existe apenas um medicamento aprovado para ELA no Reino Unido, que prolonga a vida útil em alguns meses e éeficaz apenas para uma pequena minoria de pacientes. Um tera§o dos pacientes morre dentro de um ano após o diagnóstico.

FTD éuma doença relacionada com causas subjacentes semelhantes; os sintomas incluem comprometimento da linguagem,mudanças na personalidade e dificuldades cognitivas.

Os pesquisadores dizem que a descoberta aumenta a esperana§a de novos tratamentos; desenvolvendo uma terapia que bloqueia a corrupção das instruções genanãticas do UNC13A , a progressão da doença pode ser retardada para a maioria das pessoas com ELA e cerca de metade dos pacientes com DFT.

O autor correspondente, Professor Pietro Fratta (UCL Queen Square Institute of Neurology) disse: "A maioria das pesquisas em terapia genanãtica se concentrou em genes implicados em ELA familiar (pacientes com hista³rico familiar da doena§a), mas a grande maioria dos casos de ELA são espora¡dica, sem história familiar conhecida."

O autor co-correspondente Dr. Michael Ward (Instituto Nacional de Distaºrbios Neurola³gicos e Derrame, NIH, EUA) acrescentou: "Sabemos hámuito tempo que variantes genanãticas em UNC13A causam um risco aumentado de ELA e demaªncia, mas ninguanãm tinha descoberto Por que esse éo caso. Juntas, nossas equipes mostraram exatamente como esse fator de risco genanãtico para ELA interage com o mecanismo central da doena§a, a perda de TDP-43, para piorar o curso da doena§a."

Indiscutivelmente, a protea­na mais importante na pesquisa da ELA éa TDP-43, pois na maioria dos casos (assim como na metade dos casos de FTD), a protea­na éejetada incorretamente do núcleo da canãlula. Isso impede que o TDP-43 desempenhe suas funções importantes, como garantir que o mRNA seja produzido corretamente.

O Dr. Ward disse: "Sabemos hámuito tempo que a maioria dos pacientes com ELA, e cerca de metade dos pacientes com DFT, perde a função de uma protea­na chave chamada TDP-43, causando estragos nas células nervosas afetadas. não sabe como reverter as consequaªncias mais problema¡ticas da perda de TDP-43."

Como parte do estudo experimental, os pesquisadores usaram células-tronco humanas derivadas da pele para fazer células neuronais em pratos e removeram a protea­na TDP-43 dessas células usando uma nova tecnologia baseada no CRISPR-Cas9, o ganhador do praªmio Nobel de edição de genes. tecnologia.

Os cientistas puderam então estudar como esses neura´nios sem TDP-43 diferiam dos neura´nios sauda¡veis. Eles descobriram que os mRNAs da protea­na UNC13A estavam corrompidos, o que significa que os ribossomos nos neura´nios cultivados em laboratório eram incapazes de produzir corretamente a protea­na UNC13A. Além disso, quando a equipe analisou amostras de cérebro de pacientes com ELA e FTD, eles novamente descobriram que os mRNAs para UNC13A estavam incorretos, confirmando que seus experimentos replicavam o processo da doença no mundo real.

Dado o papel essencial que o UNC13A desempenha na facilitação da comunicação dos neura´nios, sua corrupção provavelmente prejudicara¡ a função neuronal e contribuira¡ para a neurodegeneração naqueles com ELA e FTD.

O gene UNC13A e sua protea­na correspondente são de interesse de longa data para os pesquisadores de doenças do neura´nio motor e FTD, com estudos anteriores mostrando que variantes genanãticas comuns aumentam o risco e a gravidade das doena§as, apesar de serem benignas na maioria das pessoas não afetadas pelas doenças (metade da população carrega uma dessas variantes, que são são prejudiciais em pessoas com ELA ou FTD). No entanto, apesar de mais de uma década de pesquisa, a razãoexata para isso permaneceu misteriosa, pois essas variantes não alteram diretamente a sequaªncia de codificação da protea­na UNC13A, mas estãolocalizadas em uma regia£o de 'DNA lixo'.

Os pesquisadores acreditam ter descoberto a resposta para esta pergunta cra­tica: eles descobriram que as variantes ligadas ao risco aumentam muito a chance de o mRNA UNC13A se tornar corrompido uma vez que o curso da doença ALS e FTD, e a perda associada da protea­na TDP-43, tenha começou. Assim, pacientes com essas variantes genanãticas provavelmente sofrera£o maior perda de UNC13A, resultando em doença mais grave.

Coautor principal, Ph.D. O estudante Oscar Wilkins (UCL Queen Square Institute of Neurology e Francis Crick Institute), disse: "Esses resultados representam um avanço significativo por várias razaµes. Em primeiro lugar, eles explicam por que as variantes genanãticas UNC13A aumentam o risco de doença do neura´nio motor e demaªncia, uma questãoque tem intrigado os pesquisadores por mais de uma década. Eles também são os primeiros a demonstrar uma ligação genanãtica especificamente entre a perda da função nuclear TDP-43 e ALS, melhorando a compreensão cienta­fica deste mecanismo central da doena§a."

O professor Fratta disse: “Na³s nos baseamos em anos de pesquisa genanãtica que identificaram que UNC13A estava implicado na doença do neura´nio motor e FTD, e apoiamos isso com uma nova descoberta de biologia molecular que confirma que o gene éabsolutamente fundamental para o processo da doena§a.

"Esperamos realizar testes nos pra³ximos anos para desenvolver um tratamento que possa melhorar muito a vida das pessoas que vivem com ELA".

Os pesquisadores estãoconfiantes de que, com essas novas informações, novas terapias para doenças do neura´nio motor podem ser criadas para impedir que os mRNAs UNC13A sejam corrompidos nos pacientes.

O estudo envolveu pesquisadores da UCL, NIH, Crick, New York Genome Center, Mount Sinai, Centro Internacional de Engenharia Genanãtica e Biotecnologia e do Instituto Nacional de Quí­mica (Eslovaªnia). O estudo foi financiado pelo Medical Research Council e pela Motor Neurone Disease Association e pelo NIH com o apoio da Rosetrees Trust, The Robert Packard Center for ALS Research, Wellcome, Collaborative Center for Applied Nanotechnology and Collaborative Center for X-linked Dystonia-Parkinsonism.