Candida albicans éuma levedura que muitas vezes vive no trato digestivo humano e na boca, bem como nos órgãos urinários e reprodutivos. Normalmente, não causa doença em seu hospedeiro, mas sob certas condições, pode mudar para uma forma nociva. A maioria das infecções por Candida não életal, mas a infecção sistemica por Candida , que afeta o sangue, o coração e outras partes do corpo, pode ser fatal.

Pesquisadores do MIT já identificaram componentes do muco que podem interagir com a Candida albicans e impedir que ela cause infecção. Essas molanãculas, conhecidas como glicanos, são um dos principais constituintes das mucinas, os polímeros formadores de gel que compõem o muco.

As mucinas contem muitos glicanos diferentes, que são moléculas complexas de açúcar. Um crescente corpo de pesquisa sugere que os glicanos podem ser especializados para ajudar a domar patógenos específicos osnão apenas Candida albicans , mas também outros patógenos, como Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus , diz Katharina Ribbeck, Andrew and Erna Viterbi Professor no MIT.

“A imagem que estãosurgindo éque o muco exibe uma extensa biblioteca de pequenas moléculas com muitos inibidores de virulência contra todos os tipos de patógenos problemáticos, prontos para serem descobertos e aproveitados”, diz Ribbeck, que liderou o grupo de pesquisa.

Aproveitar essas mucinas pode ajudar os pesquisadores a projetar novos medicamentos antifúngicos ou tornar os fungos causadores de doenças mais suscetíveis aos medicamentos existentes. Atualmente existem poucas drogas desse tipo, e alguns tipos de fungos patogênicos desenvolveram resistência a elas.

Os principais membros da equipe de pesquisa também incluem Rachel Hevey, pesquisadora associada da Universidade de Basel; Micheal Tiemeyer, professor de bioquímica e biologia molecular da Universidade da Georgia; Richard Cummings, professor de cirurgia da Harvard Medical School; Clarissa Nobile, professora associada de biologia molecular e celular da Universidade da Califórnia em Merced; e Daniel Wozniak, professor de infecção microbiana e imunidade, e de microbiologia, na Ohio State University.

A estudante de pós-graduação do MIT Julie Takagi éa principal autora do artigo, que aparece hoje na Nature Chemical Biology .

Na última década, Ribbeck e outros descobriram que o muco, longe de ser um resíduo inerte, desempenha um papel ativo no controle de micróbios potencialmente nocivos. Dentro do muco que reveste grande parte do corpo, existem comunidades densamente compactadas de diferentes micróbios, muitos benéficos, mas alguns prejudiciais.

Candida albicans estãoentre os micróbios que podem ser prejudiciais se não contidos, causando infecções da boca e garganta conhecidas como ccandidíaseou infecções vaginais por fungos. Essas infecções geralmente podem ser esclarecidas com medicamentos antifúngicos, mas infecções invasivas por Candida albicans da corrente sanguínea ou órgãos internos, que podem ocorrer em pessoas com sistema imunológico enfraquecido, tem uma taxa de mortalidade de até40%.

O trabalho anterior de Ribbeck mostrou que as mucinas podem impedir que as células de Candida albicans mudem de sua forma redonda de levedura para filamentos multicelulares chamados hifas, que éa versão nociva do micróbio. As hifas podem secretar toxinas que danificam o sistema imunológico e o tecido subjacente, e também são essenciais para a formação de biofilme, que éuma marca registrada da infecção.

“A maioria das  infecções por Candida  resulta de biofilmes patogaªnicos, que são intrinsecamente resistentes ao sistema imunológico do hospedeiro e a  terapaªutica antifúngica, apresentando desafios clínicos significativos para o tratamento”, diz Takagi.

No muco, as células de levedura continuam a crescer e prosperar, mas não se tornam patogaªnicas.

“Esses patógenos não parecem causar danos em indivíduos sauda¡veis”, diz Ribbeck. “Ha¡ algo no muco que evoluiu ao longo de milhões de anos, que parece manter os patógenos sob controle.”

As mucinas consistem em centenas de glicanos ligados a uma longa estrutura proteica para formar uma estrutura semelhante a uma escova de garrafa. Neste estudo, Ribbeck e seus alunos queriam explorar se os glicanos poderiam desarmar Candida albicans por conta própria, separados da cadeia principal de mucina, ou se toda a molanãcula de mucina énecessa¡ria.

Depois de separar os glicanos da espinha dorsal, os pesquisadores os expuseram a Candida albicans e descobriram que essas coleções de glicanos poderiam impedir a Candida unicelular de formar filamentos. Eles também podem suprimir a adesão e a formação de biofilme e alterar a dina¢mica da interação de Candida albicans com outros micróbios. Isso foi verdade para os glicanos de mucina que vieram da saliva humana e do muco gástrico e intestinal de animais.

a‰ muito difa­cil isolar glicanos aºnicos dessas coleções, então o grupo de Hevey na Universidade de Basileia sintetizaram seis glicanos diferentes que são mais abundantes nassuperfÍcies das mucosas e os usaram para testar se glicanos individuais podem desarmar Candida albicans .

“Os glicanos individuais são quase impossa­veis de isolar de amostras de muco com as tecnologias atuais”, diz Hevey. “A única maneira de estudar as caracteri­sticas de glicanos individuais ésintetiza¡-los, o que envolve procedimentos químicos extremamente complicados e demorados”. Ela e seus colegas estãoentre um pequeno número de grupos de pesquisa em todo o mundo que estãodesenvolvendo manãtodos para sintetizar essas moléculas complexas.

Testes feitos no laboratório de Ribbeck descobriram que cada um desses glicanos mostrava pelo menos alguma capacidade de interromper a filamentação por conta própria, e alguns eram tão potentes quanto as coleções de vários glicanos que os pesquisadores haviam testado anteriormente.

Uma análise da expressão do gene Candida identificou mais de 500 genes que são regulados para cima ou para baixo após interações com glicanos. Estes inclua­ram não apenas genes envolvidos na formação de filamentos e biofilmes, mas também outros papanãis, como a sa­ntese de aminoa¡cidos e outras funções metaba³licas. Muitos desses genes parecem ser controlados por um fator de transcrição chamado NRG1, um regulador mestre que éativado pelos glicanos.

“Os glicanos parecem realmente explorar as vias fisiola³gicas e religar esses micróbios”, diz Ribbeck. “a‰ um enorme arsenal de moléculas que promovem a compatibilidade do hospedeiro.”

As análises realizadas neste estudo também permitiram que os pesquisadores ligassem amostras especa­ficas de mucina a s estruturas de glicano encontradas dentro delas, o que deve permitir que eles explorem ainda mais como essas estruturas se correlacionam com comportamentos microbianos, diz Tiemeyer.

“Usando manãtodos glica´micos de última geração, comea§amos a definir de forma abrangente a riqueza da diversidade de mucina glicana e anotar essa diversidade em motivos que tem implicações funcionais tanto para o hospedeiro quanto para o micróbio”, diz ele.

Este estudo, combinado com o trabalho anterior de Ribbeck em Pseudomonas aeruginosa e estudos em andamento de Staphylococcus aureus e Vibrio cholerae , sugerem que diferentes glicanos são especializados para desativar diferentes tipos de micróbios.

Ela espera que, ao aproveitar essa variedade de glicanos, os pesquisadores possam desenvolver novos tratamentos para diferentes doenças infecciosas. Como exemplo, os glicanos podem ser usados ​​para interromper uma infecção por Candida ou ajudar a sensibiliza¡-la aos medicamentos antifúngicos existentes, quebrando os filamentos que eles formam no estado patogaªnico.

“Os glicanos sozinhos podem potencialmente reverter uma infecção e converter Candida a um estado de crescimento que émenos prejudicial ao corpo”, diz Ribbeck. “Eles também podem sensibilizar os micróbios aos antifúngicos, porque os individualizam, tornando-os também mais gerencia¡veis ​​pelas células imunes”.

Ribbeck agora estãotrabalhando com colaboradores especializados em entrega de drogas para encontrar maneiras de entregar glicanos de mucina dentro do corpo ou emsuperfÍcies como a pele. Ela também tem vários estudos em andamento investigando como os glicanos afetam uma variedade de micróbios diferentes. “Estamos passando por diferentes patógenos, aprendendo como aproveitar esse incra­vel conjunto de moléculas reguladoras naturais”, diz ela.

“Estou muito empolgado com este novo trabalho porque acho que tem implicações importantes na forma como desenvolvemos novas terapias antimicrobianas no futuro”, diz Nobile. “Se descobrirmos como entregar ou aumentar terapeuticamente esses glicanos de mucina protetora na camada da mucosa humana, podera­amos prevenir e tratar infecções em humanos mantendo os microrganismos em suas formas comensais”.

A pesquisa foi financiada pelo National Institutes of Health, National Science Foundation, US Army Research Office atravanãs do Institute for Collaborative Biotechnologies e Swiss National Science Foundation.