Pesquisadores do laboratório do neurocientista Kenneth S. Kosik, da UC Santa Barbara, descobriram uma nova organela - uma estrutura celular atéentão desconhecida cuja função éajudar a limpar protea­nas defeituosas em momentos de estresse e manter as células funcionando em condições ideais. A otimização dessa organela sem membrana, que eles chamam de condensado BAG2, pode levar a tratamentos para condições resultantes de protea­nas mal dobradas, incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson e outras condições neurodegenerativas. Seus resultados são relatados em um artigo liderado pelo cientista do projeto Daniel C. Carrettiero e publicado na revista Nature Communications .

"As pessoas sabem hálgum tempo que são alguns objetos flutuando em células que não tem membranas", disse Kosik. "E nunca ficou claro como eles são mantidos juntos, o que são e o que estãofazendo atérecentemente."

De fato, graças a técnicas avana§adas de imagem, os cientistas descobriram estruturas que antes eram invisa­veis, revelando células para os sistemas verdadeiramente complexos e sofisticados que são.

De particular interesse são os condensados ​​biomoleculares, que não possuem a membrana celular reconheca­vel, mas, em vez disso, são separados do citoplasma circundante por uma diferença de densidade que pode ser vagamente comparada a uma gota de a³leo na a¡gua. Essa separação de fase la­quido-la­quido cria um ambiente especializado e relativamente concentrado para certas funções e reações. Por exemplo, um gra¢nulo de estresse éuma organela sem membrana que aparece quando a canãlula estãosob estresse - talvez haja muita glicose, talvez esteja muito quente ou frio, talvez a canãlula esteja passando por desidratação - e seu trabalho évarrer o RNA flutuando no o citoplasma, armazenando essas instruções genanãticas e pausando sua tradução em protea­nas.

“Se sua canãlula estãosob estresse, vocêquer parar de produzir protea­nas para que possa realmente conservar sua energia e superar o estresse”, explicou Kosik.

Mas isso éapenas parte do quadro, de acordo com os pesquisadores.

"Quando háestresse, o que acontece com as protea­nas que já estãona canãlula?" disse Kosik. “Se eles estiverem sob essas condições de estresse, algumas dessas protea­nas podem ser danificadas e podem se dobrar”. Misfolds da protea­na tau , por exemplo, podem se tornar patola³gicos e se transformar nos emaranhados neurofibrilares que caracterizam a doença de Alzheimer.

a‰ aa­ que entra o condensado BAG2 recanãm-descoberto pelos pesquisadores. Nomeado para a protea­na BAG2 que ele contanãm, a organela, eles descobriram, écapaz de varrer essas protea­nas defeituosas no citoplasma e enfia¡-las em um proteassoma osa versão da canãlula do uma lata de lixo - localizada na organela.

“Algumas protea­nas formam um pequeno barril e, a  medida que a protea­na éenfiada nesse pequeno cilindro, ela édegradada”, disse Kosik. Isso inativa e quebra a protea­na. Muitos proteassomas estãopresentes nas células a qualquer momento, acrescentou ele, mas o que torna esse proteassoma especa­fico (rotulado 20S) especial éque ele pode aceitar protea­nas que já estãoum pouco mal dobradas e não caberiam nas outras latas de lixo celulares.

"A tampa limitante presente em muitos proteassomas não existe nos condensados ​​BAG2", explicou Kosik. Além disso, esse manãtodo de degradação de protea­nas não depende do processo de ubiquitinação, no qual as protea­nas destinadas a  destruição são marcadas com uma minaºscula etiqueta de protea­na de ubiquitina antes de serem agarradas pelo proteassoma.

O papel da protea­na BAG2 neste contexto ainda não estãototalmente definido, mas Kosik suspeita que ela possa ter um papel em ajudar a organizar a protea­na confusa antes de entrar no proteassoma 20S.

"BAG2 éconsiderado um co-chaperone, pois trabalha com chaperones moleculares para ajudar as protea­nas a se dobrarem", disse ele. Em um estudo anterior , o Kosik Lab demonstrou a capacidade do BAG2 de direcionar e eliminar protea­nas tau emaranhadas em culturas de células .

“O que esses condensados ​​BAG2 parecem fazer, pelo menos no caso do tau, éque eles podem realmente viajar para o tau danificado e devora¡-lo”, disse Kosik.

Esses resultados promissores podem apontar para uma maneira de interromper o desenvolvimento da doença de Alzheimer, que émarcada por um acaºmulo de tau mal dobrado.

"O condensado BAG2 érealmente um local ideal para tau danificado", disse Kosik. “Seria muito bom descobrir como podemos transportar a tau para esse condensado nos esta¡gios iniciais de seu dano para a canãlula se livrar dele, antes que piore”.

A pesquisa para este estudo também foi conduzida por Maria C. Almeida, Andrew P. Longhini, Jennifer Rauch, Dasol Han, Xuemei Zhang e Saeed Najafi na UCSB; e Jason E. Gestwiki na UCSF.