Pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Diego descobriram pela primeira vez um padrão de mutações no DNA que liga o câncer de bexiga ao tabagismo. A descoberta foi possível graças a uma nova e poderosa ferramenta de aprendizado de máquina que a equipe desenvolveu para encontrar padrões de mutações causadas por agentes cancerígenos e outros processos que alteram o DNA.

O trabalho, publicado em 23 de setembro na Cell Genomics , pode ajudar os pesquisadores a identificar quais fatores ambientais , como a exposição à fumaça do tabaco e à radiação UV, causam câncer em certos pacientes.

Cada uma dessas exposições ambientais altera o DNA de uma maneira única, gerando um padrão específico de mutações, chamado de assinatura mutacional. Se uma assinatura for encontrada no DNA das células cancerígenas de um paciente , o câncer pode ser rastreado até a exposição que criou essa assinatura. Saber quais assinaturas mutacionais estão presentes também pode levar a tratamentos mais personalizados para o câncer específico de um paciente.

Neste estudo, os pesquisadores encontraram uma assinatura mutacional no DNA do câncer de bexiga que está ligada ao tabagismo. A descoberta é significativa porque uma assinatura mutacional do tabagismo foi detectada no câncer de pulmão, mas ainda não no câncer de bexiga.

"Há fortes evidências epidemiológicas que ligam o câncer de bexiga ao tabagismo. Vemos até uma assinatura mutacional específica em outros tecidos - como boca, esôfago e pulmões - que estão diretamente expostos aos carcinógenos do tabaco", disse o autor sênior do estudo Ludmil Alexandrov, professor. de bioengenharia e medicina celular e molecular na UC San Diego. "O fato de não encontrarmos essa assinatura na bexiga foi estranho."

Alexandrov e seus colegas agora mostram que há uma assinatura mutacional do tabagismo no câncer de bexiga, e é diferente da assinatura encontrada no câncer de pulmão . Além disso, eles mostram que essa assinatura também é encontrada em tecidos normais da bexiga de fumantes de tabaco que não desenvolveram câncer de bexiga. A assinatura não foi encontrada nos tecidos da bexiga de não fumantes.

“O que essa assinatura nos diz é que certas mutações em seu DNA são devidas à exposição à fumaça do tabaco ”, disse o coautor do estudo Marcos Diaz-Gay, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Alexandrov. "Isso não significa necessariamente que você tem câncer. Mas quanto mais você fuma, mais mutações se acumulam em suas células, e mais você aumenta o risco de desenvolver câncer."

Os pesquisadores encontraram a assinatura do tabaco com uma ferramenta de aprendizado de máquina de última geração desenvolvida pelo laboratório de Alexandrov. A equipe diz que é a ferramenta de bioinformática mais avançada e automatizada para extrair assinaturas mutacionais diretamente de grandes quantidades de dados genéticos.

“Esta é uma poderosa abordagem de aprendizado de máquina para reconhecer padrões de mutações e separá-los dos dados genômicos”, disse Alexandrov. “Ele pega esses padrões e os decifra, para que possamos ver quais são as assinaturas mutacionais e combiná-las com seu significado”.

Ele comparou a abordagem de aprendizado de máquina para escolher conversas individuais em um coquetel.

"Você tem vários grupos de pessoas falando ao seu redor e só está interessado em ouvir certas pessoas falando", disse ele. "Nossa ferramenta essencialmente ajuda você a fazer isso, mas com dados genéticos de câncer. Você tem várias pessoas em todo o mundo expostas a diferentes mutagênicos ambientais, e algumas dessas exposições estão deixando marcas em seus genomas. Essa ferramenta analisa todos esses dados para escolher quais são os processos que causam as mutações."

A ferramenta foi usada para analisar 23.827 cânceres humanos sequenciados. Ele encontrou quatro assinaturas mutacionais – incluindo a do câncer de bexiga ligada ao tabagismo – que não haviam sido detectadas por nenhuma outra ferramenta. As outras três assinaturas, encontradas em cânceres de estômago, cólon e fígado, ainda merecem mais estudos para ver quais processos os causaram.

Para mostrar o quão poderosa é sua ferramenta, os pesquisadores a testaram contra 13 ferramentas de bioinformática existentes. As ferramentas foram avaliadas por sua capacidade de extrair assinaturas mutacionais de mais de 80.000 amostras sintéticas de câncer. A ferramenta que a equipe de Alexandrov desenvolveu superou todas as outras. Detectou 20 a 50% mais assinaturas de verdadeiros positivos, com cinco vezes menos assinaturas de falsos positivos. Ele até teve um bom desempenho ao analisar dados ruidosos, enquanto as outras ferramentas falharam.

"Em bioinformática, esta é a primeira vez que um benchmarking tão abrangente foi feito nesta escala para extração de assinatura mutacional", disse Diaz-Gay. "É um grande empreendimento, comparando muitas ferramentas em muitos conjuntos de dados."

O objetivo final da equipe é criar uma ferramenta baseada na web que mais pesquisadores possam usar e, como resultado, traçar o perfil de mais pacientes.

"Neste momento, esta ferramenta requer conhecimentos de bioinformática para executá-la", disse Alexandrov. “O que queremos é criar uma versão amigável na web, onde os pesquisadores possam simplesmente inserir as mutações de um paciente e fornecer imediatamente o conjunto de assinaturas mutacionais e quais processos as causaram”.

"Nossa ideia para o futuro é aproveitar essa ferramenta para analisar pacientes em nível individual", disse Diaz-Gay.