Os pesquisadores descobriram o que pode ser uma nova abordagem para a criação de drogas neuropsiquiátricas, usando uma biblioteca virtual de compostos derivados da química desenvolvida por um laboratório de Yale.

Os novos candidatos a medicamentos que eles identificaram por meio desse processo podem levar a tratamentos para distúrbios como depressão ou ansiedade sem os efeitos colaterais indesejados causados ??por terapias psicodélicas.

Cientistas de Yale, Universidade da Califórnia-São Francisco (UCSF), Universidade da Carolina do Norte (UNC), Stanford e Duke colaboraram na pesquisa, publicada na revista Nature.

“ Os compostos que identificamos representam pontos de partida empolgantes para o desenvolvimento de novos medicamentos para tratar doenças neuropsiquiátricas”, disse Jonathan Ellman , professor de química Eugene Higgins e professor de farmacologia em Yale, autor cocorrespondente do estudo. .

Cada vez mais, laboratórios acadêmicos e empresas farmacêuticas estão se voltando para bibliotecas virtuais de compostos químicos como uma abordagem eficaz para desenvolver novos medicamentos. Essas bibliotecas digitais fornecem informações detalhadas sobre a forma tridimensional e a funcionalidade química de cada composto.

Se os pesquisadores estão tentando atingir uma proteína específica – uma envolvida no desencadeamento ou inibição de uma doença, por exemplo – a avaliação computacional de uma biblioteca virtual de compostos pode ser usada para classificar cada composto no banco de dados, com base na capacidade desse composto de interagir com o estrutura tridimensional da proteína alvo.

Para este estudo, os laboratórios da UCSF dos autores cocorrespondentes John Irwin e Brian Shoichet construíram bibliotecas virtuais de compostos baseados em química sintética desenvolvida no laboratório de Ellman em Yale . O laboratório Ellman é especializado na criação de compostos de fontes simples que podem ser compradas facilmente.

Os pesquisadores visaram a proteína do receptor 5HT 2A – que também é o alvo principal da droga alucinógena LSD e o gatilho para uma cascata de sinais químicos responsáveis ????pelos efeitos psicodélicos do LSD. Apesar desses efeitos indesejados, o LSD e outras moléculas que ativam o receptor 5HT 2A têm gerado interesse como terapêutica, pois também produzem resultados desejáveis ??com valor potencial para o tratamento de doenças neuropsiquiátricas.

“ Esperávamos que os compostos novos e densamente funcionalizados presentes em nossa biblioteca virtual pudessem resultar na identificação de compostos que ativam o receptor para fornecer efeitos desejáveis ??sem os efeitos psicodélicos indesejáveis”, disse Ellman.

A equipe trouxe o pesquisador Bryan Roth da UNC, um dos principais especialistas no receptor 5HT 2A , como colaborador-chave e autor cocorrespondente do estudo.

Os pesquisadores usaram sua nova abordagem para desenvolver novos compostos que ativariam eficaz e eficientemente o receptor 5HT 2A em camundongos. Os principais compostos fizeram seu trabalho usando uma via de sinalização diferente de outros compostos, incluindo o LSD.

Pesquisadores adicionais juntaram-se ao esforço nesta fase: Georgios Skiniotis de Stanford foi capaz de confirmar as novas interações de ligação dos novos compostos; William Wetsel, da Duke, junto com Roth, realizou extensos estudos comportamentais em camundongos para demonstrar a atividade antidepressiva desejável dos compostos, bem como a ausência de efeitos psicodélicos indesejados.

Ellman observou que são necessárias mais investigações sobre a eficácia e a toxicidade potencial dos novos compostos e provavelmente serão necessárias mais modificações dos compostos antes que possam ser avaliados em humanos.

Enquanto isso, disse Ellman, os pesquisadores planejam continuar sua colaboração para investigar outras proteínas que possam atingir com a nova abordagem.

O coprimeiro autor do estudo é o ex-Yale Ph.D. a estudante Danielle Confair, que agora é cientista sênior da AstraZeneca. Oh Sang Kweon, David Kamber e James Phelan são coautores adicionais de Yale.