Um novo estudo do Garvan Institute of Medical Research mostra como o aumento da temperatura corporal central pode desencadear as crises inflamatórias em pessoas com uma doença genética autoinflamatória rara.

A doença recessiva, chamada deficiência de mevalonato quinase (MKD), é causada por mutações no gene da mevalonato quinase, uma enzima essencial presente em todas as células do corpo. A falta dessa enzima leva ao acúmulo de proteínas anormais, o que faz com que as células do sistema imunológico funcionem mal e desencadeiem inflamação.

A condição geralmente aparece na primeira infância , e os pacientes apresentam episódios regulares de febre alta e erupções cutâneas, úlceras, linfonodos inchados e dor abdominal. Doença muito grave também causa problemas neurológicos e de desenvolvimento e pode ser fatal.

“Nossa pesquisa fornece novos insights emocionantes sobre a fisiologia subjacente do MKD e o que pode estar desencadeando as crises inflamatórias, abrindo potenciais novas maneiras de tratar esse distúrbio devastador”, diz o professor Mike Rogers, chefe do laboratório de terapia óssea em Garvan.

O novo estudo foi publicado no Journal of Clinical Investigation.

O professor Mike Rogers explica a pesquisa. Crédito: Instituto Garvan de Pesquisa Médica

"Houve muito pouco progresso na compreensão do MKD e, em particular, o que causa surtos da doença em pacientes com MKD. Uma das principais razões para essa falta de conhecimento é a ausência de modelos animais apropriados para estudar os mecanismos da doença", diz Garvan's. Dra. Marcia Munoz, principal autora do estudo.

A equipe usou abordagens de edição de genes para desenvolver novos modelos de camundongos que imitam a mutação metabólica presente em pacientes com MKD. “Um aumento na temperatura corporal central , por exemplo, que pode ocorrer com estresse ou uma infecção leve, piorou o impacto da enzima mutante e levou a um acúmulo dramático de proteínas anormais. pacientes", diz o Dr. Munoz.

Por que MKD tem uma ampla gama de gravidade da doença é pouco compreendido. "A doença é causada por ter duas cópias do gene mutante e existem mais de 250 mutações conhecidas, por isso é difícil prever qual combinação causa uma versão leve ou grave do MKD", diz o professor Rogers.

Os pesquisadores desenvolveram diferentes combinações de mutações em modelos da doença, com atividade enzimática em 10% ou 20% dos níveis normais .

"Descobrimos que há um limiar de atividade enzimática. Em cerca de 20% de atividade, não há doença. A doença começa a aparecer se a atividade enzimática cai abaixo desse limiar, quando o efeito nas proteínas realmente começa", diz o professor Rogers.

Camundongos com 20% de atividade enzimática apresentaram doença muito leve, enquanto animais com 10% de atividade apresentaram sinais claros de doença e níveis mais elevados de proteínas anormais.

É importante ressaltar que o aumento da temperatura corporal diminuiu a atividade enzimática para níveis quase indetectáveis, levando a quantidades muito altas de proteínas anormais.

"Podemos começar a usar essas informações de forma preditiva; por exemplo, medindo o nível de proteínas anormais em amostras de sangue, podemos prever a gravidade dos sintomas", diz o professor Rogers. "Os médicos podem usar esse conhecimento para ajudar a diagnosticar e gerenciar a doença".

É importante ressaltar que os pesquisadores também descobriram que uma proteína chamada NLRP3 desempenha um papel no processo inflamatório do MKD. Devido ao seu envolvimento em uma ampla variedade de distúrbios inflamatórios, atualmente há grande interesse no desenvolvimento de bloqueadores de NLRP3 para uso clínico. A descoberta sugere que direcionar o NLRP3 pode ser uma nova abordagem para o tratamento do MKD.

As novas descobertas são bem recebidas por Natalie Billiard, mãe de uma menina de 13 anos que vive com um raro distúrbio autoinflamatório com o qual foi diagnosticada quando bebê. "Cinquenta anos atrás, a doença de minha filha foi chamada de 'não compatível com a vida'. Percorremos um longo caminho graças a pessoas como o professor Rogers e a pesquisa que sua equipe está fazendo. Está dando aos nossos filhos uma chance de vida", diz ela.