Detalhes precisos de como um regulador mestre da expressão gênica se liga ao seu parceiro ativador podem abrir novos caminhos para o desenvolvimento de medicamentos contra o câncer.

As descobertas revelam como o parceiro ativador, um pequeno metabólito celular e molécula sinalizadora chamada PI5P, interage simultaneamente com duas regiões diferentes da proteína reguladora UHRF1. Isso mostra como, quando se trata da modulação de proteínas complexas, os arranjos de ligação podem assumir formas elaboradas de várias partes.

A interação entre PI5P e UHRF1 exemplifica assim o velho ditado "O todo é maior que a soma das partes". Como Wolfgang Fischle, bioquímico da KAUST e autor do estudo, aponta, "regiões que ligam domínios separados de uma proteína de vários domínios podem ter uma funcionalidade importante na organização e, assim, regular a estrutura geral e a função de uma proteína".

Além disso, os insights biológicos básicos fornecidos pelo laboratório de Fischle na KAUST podem dar uma nova vida à busca por medicamentos direcionados ao UHRF1.

"Esta proteína é um dos alvos mais potentes para a terapêutica do câncer", diz Papita Mandal, pós-doutorando do grupo de Fischle. "Nossas descobertas ajudarão no planejamento estratégico no desenvolvimento de medicamentos contra ela".

Nossos genomas são marcados por marcadores químicos que ditam quais genes devem ser ativados ou silenciados a qualquer momento – um processo epigenético que, quando mal administrado, pode impulsionar o crescimento do tumor. UHRF1 desempenha um papel crítico na manutenção do arranjo adequado desses marcadores químicos durante a divisão celular , mas sua atividade depende da ligação ao PI5P.

Fischle e seus colegas em 2014 revelaram pela primeira vez que UHRF1 e PI5P eram parceiros vinculantes. No entanto, na época, "não estava claro como o regulamento realmente funcionava em nível molecular ", diz Fischle.

Desvendar os detalhes moleculares não era pouca coisa. O PI5P, um tipo de substância gordurosa conhecida como fosfolipídio, provou ser extremamente difícil de trabalhar. Os pesquisadores tiveram que implantar várias técnicas experimentais diferentes – bioquímicas, biofísicas, estruturais – para delinear a interação entre UHRF1 e seu parceiro de sinalização.

Em colaboração com o biólogo estrutural da KAUST, ?ukasz Jaremko, a proteômica Dalila Bensaddek e outros, eles descobriram que os alvos da ligação de PI5P eram duas regiões de ligação distantes de UHRF1 que conectavam diferentes domínios da proteína. E quando duplamente ligado desta forma, UHRF1 sofreu uma mudança conformacional que resultou em ativação funcional.

"Há muitas questões importantes a serem abordadas a seguir", observa Mandal. "A primeira é descobrir o significado fisiológico desta regulação." Armados com esse conhecimento, os pesquisadores esperam descobrir drogas que possam ter como alvo esse mecanismo de controle epigenético.