Tecnologia Científica
Resolvendo o problema dos efeitos colaterais dos medicamentos siRNA para tratamento de doenças genéticas
Medicamentos de RNA interferente pequeno (siRNA) são uma classe de agentes terapêuticos que silenciam genes específicos associados a doenças hereditárias. No entanto, medicamentos de siRNA têm desafios porque os siRNAs...
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Universidade de Nagoya - 06/09/2024
Uma modificação de formamida (amarelo) para um agente terapêutico siRNA (azul) impede que o siRNA se ligue ao mRNA não alvo, o que permite o tratamento com menos efeitos colaterais. Crédito: Reiko Matsushita
Medicamentos de RNA interferente pequeno (siRNA) são uma classe de agentes terapêuticos que silenciam genes específicos associados a doenças hereditárias. No entanto, medicamentos de siRNA têm desafios porque os siRNAs frequentemente silenciam genes que não sejam os alvos, causando efeitos colaterais.
Usando formamida, um grupo da Universidade de Nagoya no Japão conseguiu alterar quimicamente o siRNA para reduzir os riscos desses efeitos fora do alvo, melhorando a segurança dos medicamentos de siRNA para terapia genética. Os resultados foram publicados na Nucleic Acids Research .
siRNAs são RNAs curtos, de fita dupla. siRNAs interagem com o RNA mensageiro (mRNA) do alvo, o blueprint das proteínas, dificultando sua expressão. Ao silenciar os produtos de genes nocivos, como proteínas causadoras de doenças, siRNAs são um tratamento potencial para uma série de doenças genéticas.
No entanto, o potencial terapêutico do siRNA é limitado por efeitos fora do alvo, que ocorrem quando os siRNAs interagem com fitas de mRNA não alvo. Essas interações não intencionais podem levar a alterações prejudiciais em genes essenciais, interrompendo processos celulares e prejudicando a resposta imune.
Uma causa significativa desses efeitos fora do alvo é uma região de sete nucleotídeos conhecida como região semente, localizada dentro da fita guia do siRNA, que é crítica para o reconhecimento do alvo. Efeitos fora do alvo ocorrem frequentemente porque a sequência da região semente forma pares de bases com fitas de mRNA não alvo.
"O efeito off-target provavelmente ocorre quando mRNAs não-alvo existem que formam pares de bases com a região semente do siRNA", explicou o professor Hiroshi Abe. "Percebemos que o efeito off-target poderia ser suprimido reduzindo a capacidade de pareamento de bases ou a estabilidade da fita dupla nesta região semente usando modificação química , garantindo que um complexo estável seja formado apenas quando toda a fita guia se liga ao mRNA alvo."
O grupo liderado pelo Professor Abe e seu aluno Kohei Nomura usou uma modificação de formamida para modificar o siRNA nesta importante região. Grupos de formamida podem inibir a formação de ligações de hidrogênio .
No mRNA, ligações de hidrogênio entre bases complementares são essenciais para a estabilidade da dupla hélice. A formamida interfere nessas ligações de hidrogênio, levando à desestabilização da estrutura helicoidal do mRNA, causando desnaturação ou separação dos filamentos. Sem a formação de filamentos, a ligação à região semente do siRNA é difícil, reduzindo o risco de efeitos fora do alvo.
"Essa modificação conseguiu a supressão de efeitos fora do alvo com maior eficiência do que as modificações químicas existentes", disse Abe. "A introdução da modificação em um único local conseguiu o efeito desejado, permitindo um design de sequência altamente flexível de siRNA."
Espera-se que siRNAs quimicamente modificados usando esta modificação sejam aplicados como medicamentos siRNA com menos efeitos colaterais. Nomura acredita que a pesquisa tem aplicações potenciais como medicamentos siRNA para doenças como amiloidose transtirretina hereditária, porfiria hepática aguda, hiperoxalúria primária tipo 1, hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista.
Mais informações: Kohei Nomura et al, Síntese de fosforamiditos de 2?-formamidonucleosídeos para suprimir os efeitos fora do alvo baseados em sementes de siRNAs, Nucleic Acids Research (2024). DOI: 10.1093/nar/gkae741
Informações do periódico: Nucleic Acids Research
