Uma equipe internacional concluiu o estudo mais abrangente de genomas de câncer inteiro, melhorando significativamente o entendimento fundamental do câncer e indicando novas direções para o desenvolvimento de diagnósticos e tratamentos.

As descobertas, publicadas hoje em 23 artigos na Nature e em seus peria³dicos afiliados, são um passo importante em direção a um mapa de todas as principais mutações causadoras de câncer no genoma.

O Projeto de Ana¡lise de Ca¢ncer Integral do ICGC / TCGA (PCAWG, ou Projeto Pan-Ca¢ncer), uma colaboração envolvendo mais de 1.300 cientistas e clínicos de 37países, analisou mais de 2.600 genomas inteiros de 38 tipos diferentes de tumores - o maior conjunto de dados de genoma inteiro dispona­vel ao paºblico no campo da gena´mica do ca¢ncer. Cinqa¼enta e dois membros do Broad Institute of MIT e Harvard contribua­ram para esta pesquisa durante o projeto de seis anos.

Usando os dados coletados, 16 grupos de trabalho examinaram vários aspectos do desenvolvimento, causa, progressão e classificação do ca¢ncer, confirmando descobertas anteriores e gerando novos conhecimentos sobre a biologia do ca¢ncer, incluindo a identificação de uma grande diversidade de processos moleculares que geram mutações causadoras de ca¢ncer. O Projeto Pan-Cancer também melhorou e desenvolveu novos manãtodos para analisar os genomas do ca¢ncer.

Estudos anteriores do genoma do câncer focaram 1% do genoma que codifica protea­nas, conhecido como exoma. O Pan-Cancer Project explorou os 99% restantes do genoma, que inclui regiaµes que regulam a atividade dos genes.

"Esse grande esfora§o internacional mostra a amplitude dos tipos de pesquisa e novos conhecimentos biola³gicos possa­veis usando dados de genoma de câncer inteiro", disse Gad Getz, membro do instituto e diretor do Grupo de Ana¡lise Computacional do Genoma do Ca¢ncer do Broad Institute, que também éo diretor de bioinforma¡tica do Centro de Ca¢ncer do Hospital Geral de Massachusetts (MGH) e professor de patologia na Harvard Medical School (HMS). Getz, membro do comitaª de direção do PCAWG, éco-autor saªnior de três dos trabalhos.

Outras instituições representadas no comitaª de direção do projeto incluem o Ontario Institute for Cancer Research no Canada¡, o Wellcome Sanger Institute no Reino Unido, o European Molecular Biology Laboratory na Alemanha e a University of California, Santa Cruz.

"Foi emocionante que esse grupo muito grande tenha conseguido reunir recursos da­spares e trabalhar para obter algumas descobertas inovadoras", disse Rameen Beroukhim, membro associado do Broad Institute, professor associado do Dana-Farber Cancer Institute, professor associado de medicina da HMS e co-autor saªnior de dois dos artigos.

Inclua­do no conjunto de artigos publicados hoje, háuma visão geral da Nature que descreve como os colaboradores coletaram e padronizaram os dados gena´micos existentes das centenas de grupos de pesquisa do consãorcio em todo o mundo. Mover esses conjuntos de dados anteriormente da­spares para uma plataforma comum de computação em nuvem foi uma parte importante do sucesso do projeto. O documento também detalha algumas das descobertas mais impressionantes do consãorcio.

Por exemplo, os genomas tumorais do estudo tem, cada um, uma média de quatro ou cinco "mutações de driver" - mutações que desempenham um papel importante na promoção do crescimento do ca¢ncer.

Antes desses estudos, 30% dos tumores tinham causas genanãticas inexplica¡veis, mas, analisando todo o genoma do tumor, os cientistas do consãorcio descobriram mais mutações no driver, deixando apenas 5% dos tumores sem drivers conhecidos.

Getz e os outros membros do comitaª de direção do PCAWG são os autores seniores do documento de visão geral.

Outro artigo, publicado na Nature , enfocou mais de perto as mutações de driver nas regiaµes do genoma que não codificam protea­nas. Os cientistas ficaram surpresos ao encontrar tão poucos desses fatores que não codificam, dado que 99% do genoma não codifica. A equipe descobriu que apenas 13% dos motoristas identificados nesta análise não eram codificados.

“Quando as pessoas começam a sequenciar genomas inteiros, havia uma expectativa de que encontrássemos drivers não codificantes na mesma ordem que os drivers codificadores de protea­nas. Foi um pouco surpreendente que não tenhamos encontrado tantas quantas espera¡vamos ”, disse Esther Rheinbay, membro associado do Broad Institute e co-primeiro autor do trabalho de motoristas não codificadores, que também éprofessor assistente. de medicina no HMS e no MGH Cancer Center. Jeremiah Wala e Ofer Shapira, ex-membros do laboratório Beroukhim, também são co-primeiros autores, e Getz e Beroukhim são co-autores saªnior deste estudo.

Embora os drivers não codificantes possam simplesmente desempenhar um papel menor no câncer do que se supunha anteriormente, eles também podem ser relativamente raros e mais difa­ceis de encontrar, o que significa que a busca por esses drivers ainda não terminou.

"Uma questãodestacada por esses estudos éque ainda não temos dados suficientes sobre o genoma do ca¢ncer", disse Rheinbay. "Precisamos de muito mais sequaªncias gena´micas de câncer inteiras - que vira£o em breve devido a  redução dos custos de sequenciamento de DNA".

Getz acrescentou que saber onde esses drivers não codificantes residem no genoma - principalmente nas regiaµes reguladoras - poderia ajudar a concentrar estudos futuros nessas regiaµes. "Se restringirmos a pesquisa o suficiente, poderemos gerar ensaios econa´micos que nos permitira£o estudar um número maior de amostras de tumores a um custo menor", disse ele.

Outro artigo, na Nature, acompanhou o desenvolvimento de tumores específicos ao longo do tempo e acompanhou a progressão de alterações genanãticas. Os cientistas descobriram que tumores do mesmo tipo de câncer geralmente compartilham as mesmas mutações iniciadoras de ca¢ncer. Mas, a  medida que os tumores evolua­ram, eles adquiriram mutações distintas adicionais causadas por diferentes processos que danificam o DNA, dependendo do tipo de câncer e da genanãtica e estilo de vida do paciente.

"Usando manãtodos de reconstrução computacional, fomos capazes de estimar a ordem e o momento dos eventos genanãticos que levam ao ca¢ncer", disse Ignaty Leshchiner, co-primeira autora do estudo, lider de grupo no Broad Institute e membro do O laboratório de Getz. "Descobrimos que esses eventos genanãticos geralmente ocorrem muitos anos antes que o tumor seja detectado".

Este estudo sugere que, como as mutações em esta¡gio inicial são geralmente consistentes dentro de um tipo de ca¢ncer, elas podem ser alvos para a prevenção, detecção precoce e tratamento da doena§a. Getz e Beroukhim são co-autores do artigo, com Peter Van Loo, do Instituto Francis Crick, no Reino Unido, e Moritz Gerstung, do Instituto Europeu de Bioinforma¡tica, como autores correspondentes.

Em outro estudo na Nature, os pesquisadores estudaram os processos moleculares que causam mutações no ca¢ncer, incluindo aqueles que danificam o DNA e outros que, quando quebrados, não conseguem reparar adequadamente o DNA. Sabe-se que esses processos geram padraµes distintos, ou assinaturas, de mutações de câncer no genoma. Observando essas "assinaturas mutacionais", os cientistas podem identificar os eventos moleculares que causaram essas mutações.

A equipe de pesquisa usou modelos matema¡ticos para analisar milhões de mutações em milhares de genomas de câncer em busca dessas assinaturas. Os cientistas descobriram muito mais do que se sabia anteriormente e encontraram fortes associações entre as novas assinaturas e processos específicos que danificam o DNA.

"Ao analisar a maior coleção de genomas de câncer completos estudados atéagora, criamos o cata¡logo mais abrangente de assinaturas mutacionais atéo momento", disse Getz. "Este cata¡logo pode ser usado para entender os mecanismos que geram mutações e causam câncer em cada paciente."

Getz éco-autor saªnior do estudo, juntamente com Steven Rozen, da Duke-NUS Medical School, em Cingapura, e Michael Stratton, do Instituto Wellcome Sanger. Jaegil Kim e Nicholas Haradhvala, do laboratório Getz, são co-primeiros autores do artigo.

"Como todas as pessoas são expostas a maºltiplas fontes de mutações ao longo da vida, precisamos usar técnicas matemáticas para identificar quais mutações provaªm de uma fonte biológica especa­fica", disse Kim. "Ter um conjunto de dados tão grande nos permitiu mapear essas assinaturas com muito mais precisão."

Os autores também estudaram novos tipos de mutação. "O DNA pode ser mutado de várias maneiras, desde a alteração de bases únicas atéa remoção de seções inteiras do ca³digo genanãtico", disse Haradhvala. "Esse novo conjunto de dados nos permitiu analisar mais tipos de mutação, expandindo nossa compreensão dos mecanismos biola³gicos do ca¢ncer".

Os resultados do estudo permitira£o que outros pesquisadores identifiquem as fontes de mutações do câncer em amostras de pacientes recanãm-sequenciadas.

O projeto criou e disponibilizou um recurso abrangente para pesquisadores de gena´mica do ca¢ncer, incluindo dados brutos de sequenciamento do genoma , software para análise do genoma do câncer e vários sites interativos que exploram vários aspectos dos dados do Projeto Pan-Cancer.

"Este projeto global de câncer de pan demonstra que podemos aprender muito estudando genomas de câncer inteiros", disse Getz. "Continuaremos aprendendo sobre biologia do câncer e aplicações cla­nicas a partir de conjuntos de dados gena´micos muito maiores a  medida que forem gerados no futuro."

Ele acrescentou que os dados, descobertas e manãtodos relatados nos 23 artigos de hoje ajudara£o pesquisadores e clínicos a padronizar a análise do genoma do ca¢ncer, agora que a redução dos custos de sequenciamento estãopossibilitando a sequaªncia de mais genomas de tumores.

"Esperamos que essa coleção de papanãis se torne o padrãopara analisar genomas de câncer inteiros", disse Getz.

Os estudos também são um passo importante em direção ao atendimento personalizado de cada paciente com ca¢ncer, aproximando-se de uma lista abrangente de mutações causadoras de câncer que os oncologistas poderiam um dia usar para identificar a causa do câncer de um paciente.

"Quero estar em um esta¡gio em que, para cada paciente que for ao médico com ca¢ncer, seremos capazes de descobrir o que realmente estãodirigindo o tumor e como podemos trata¡-lo", disse Getz.