O va­rus da gripe depende do uso de células humanas para se reproduzir e se espalhar. Mas antes que chegue a superfÍcie celular, o va­rus deve navegar na floresta alta e densa de protea­nas revestidas de açúcar nasuperfÍcie celular conhecida como glicoca¡lice. Novas pesquisas de Stanford revelam como uma classe de protea­nas particularmente espessas nesta floresta, chamadas mucinas, pode impedir a progressão da gripe.

No estudo , publicado na revista Proceedings da Academia Nacional de Ciências, em 26 de maio, os estudantes de graduação em química e os co-autores Bette Webster e Corleone Delaveris fizeram versaµes sintanãticas de mucinas selvagens e as ancoraram em membranas produzidas em laboratório. Eles descobriram que o aumento da densidade de mucinas nasuperfÍcie inibia duas etapas principais da infecção por influenza A. Essas descobertas ajudam a explicar a resposta natural da canãlula a  infecção e fornecem uma base para melhor entender e tratar a gripe e outros va­rus respirata³rios.

"Esta pesquisa fundamental oferece a nose a outros cientistas uma vantagem em poder desenvolver tratamentos para a gripe e outros va­rus", disse Webster. “Como vocêtrata um va­rus se não sabe como ele estãoinfectando uma canãlula? E como vocêmelhora uma terapia existente se não sabe por que ela estãofuncionando? ”

Webster, um estudante do laboratório de química Steven Boxer , e Delaveris, um estudante do laboratório da co-diretora da familia Baker, Stanley ChEM-H Carolyn Bertozzi , começam a colaborar após uma conversa durante o caféda manha£ no retiro de interface de química-biologia de 2017 . A dupla reconheceu seu interesse compartilhado em como as mucinas nas membranas celulares afetam a infecção viral.

Mucins despertou seu interesse por dois grandes motivos. Primeiro, quando as células são infectadas com va­rus, geralmente comea§am a produzir muito mais mucinas. Embora os genes envolvidos no processo tenham sido identificados principalmente, o motivo pelo qual as células fazem isso édesconhecido. Segundo, as mucinas geralmente contem um açúcar especa­fico, chamado a¡cido sia¡lico, que pode amarrar o va­rus a uma canãlula e ajudar a posiciona¡-lo para se ligar a receptores nasuperfÍcie da canãlula.

Depois que um va­rus éligado com sucesso, a membrana celular se dobra novamente para engolir o va­rus, juntamente com as mucinas e outros açúcares dasuperfÍcie celular nas proximidades, para formar uma pequena bolha dentro da canãlula, chamada endossoma. No pra³ximo passo vital para a infecção viral, o va­rus se funde com a concha desse endossomo para liberar seu material genanãtico na canãlula.

Os pesquisadores queriam desconstruir as maneiras pelas quais o comprimento das mucinas, sua densidade nasuperfÍcie e a quantidade de a¡cido sia¡lico poderiam ajudar ou inibir a ligação e fusão da membrana. As mucinas selvagens são estruturalmente variadas quanto ao tempo e ao açúcar que decoram seus galhos; portanto, a equipe produziu uma sanãrie de mucinas curtas e longas que continham ou careciam de a¡cido sia¡lico. Eles então os plantaram esparsa ou densamente em suas imitações de membrana e introduziram o va­rus da gripe para observar a ligação e a fusão separadamente.

Eles descobriram que uma densa camada de mucinas dificultava a ligação e diminua­a a fusão. Embora a densidade exata necessa¡ria para causar essas alterações varie com base no comprimento das mucinas individuais, eles observaram essasmudanças que impedem o va­rus, tanto nas mucinas curtas quanto nas longas.

Outros experimentos mostraram que, quando hámplo espaço entre eles, mucinas de vários comprimentos podem relaxar sobre si mesmas e assentar sobre asuperfÍcie celular, resultando em uma fina camada de mucina. Quando as mucinas são plantadas próximas umas das outras, elas se estendem mais retas dasuperfÍcie e criam uma barreira mais espessa pela qual o va­rus que entra deve navegar. Combinado com pesquisas anteriores, esse achado apa³ia a teoria de que as células produzem mais mucinas em resposta a  infecção, criando uma barreira mais espessa que impede o va­rus da gripe durante a ligação e a fusão.

"O que ésurpreendente éque encontramos evidaªncias de como uma canãlula se protege da infecção", disse Delaveris. "Mecanismos de proteção, como aumentar o glicoca¡lice nesse caso, podem instruir o projeto terapaªutico no futuro."

Os pesquisadores esperam que seu manãtodo e suas descobertas ajudem a combater outros va­rus que infectam indivíduos atravanãs de locais como pulmaµes e vias respirata³rias, que tem revestimentos mucosos ricos em mucina. "Ha¡ um interesse crescente nos mecanismos pelos quais os va­rus respirata³rios fazem seu primeiro ponto de contato com seus hospedeiros", disse Bertozzi. "O que aprendemos com esses estudos sobre o va­rus da gripe pode ter releva¢ncia para outros va­rus que precisam navegar na camada de muco enquanto envolvem ligantes dasuperfÍcie celular, incluindo SARS-CoV-2"