Em um novo artigo com resultados que o autor saªnior Eric Strieter, da Universidade de Massachusetts Amherst, chama de "incrivelmente surpreendente", ele e seu grupo de laboratório de química relataram que descobriram como uma enzima conhecida como UCH37 regula o sistema de gerenciamento de resíduos de uma canãlula.

Strieter diz: "Levamos oito anos para descobrir isso e estou muito orgulhoso desse trabalho. Tivemos que desenvolver muitos manãtodos e ferramentas novos para entender o que essa enzima estãofazendo."

Como ele explica, uma protease muito grande chamada proteassoma éresponsável por degradar a grande maioria das protea­nas em uma canãlula; pode ser feito de até40 protea­nas. Já se sabe hámais de 20 anos que a UCH37 éuma das enzimas regulata³rias que se associam ao proteassoma, acrescenta, "mas ninguanãm entendia o que estava fazendo".

Acontece que o ponto crucial de todo o processo, acrescenta, éo quanto complicadas podem ser as modificações em uma pequena protea­na chamada ubiquitina. "Além de modificar outras protea­nas, a ubiquitina se modifica, resultando em uma ampla gama de cadeias. Algumas dessas cadeias podem ter ramificações extensas. Descobrimos que o UCH37 remove pontos de ramificação das cadeias, permitindo que a degradação prossiga."

Escrevendo esta semana na Molecular Cell , ele e o primeiro autor e Ph.D. O candidato Kirandeep Deol, que liderou e conduziu os experimentos, com os coautores Sean Crowe, Jiale Du, Heather Bisbee e Robert Guenette, discutem como eles responderam a  pergunta. O trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional de Ciências Manãdicas Gerais do NIH.

Esse avanço pode levar a um novo tratamento contra o ca¢ncer, diz Strieter, porque as células cancerosas precisam do proteassoma para crescer e proliferar. "Muitas células cancerosas são essencialmente dependentes da função do proteassoma", ressalta. "Suas células produzem protea­nas em uma taxa tão rápida que erros são cometidos e, se eles não forem eliminados, as células não podem funcionar. Como o UCH37 ajuda a eliminar as protea­nas, pode ser um alvo terapaªutico útil para adicionar aos inibidores de proteassoma que já tiveram sucesso na cla­nica. "

Para comea§ar seu processo de anos, Strieter diz, "tivemos que encontrar uma maneira de gerar uma grande variedade de cadeias de ubiquitina que representassem a diversidade potencial em uma canãlula. Usar essa nova biblioteca de cadeias de ubiquitina nos permitiu interrogar o atividade da UCH37 em um ambiente controlado. Essa sanãrie de experimentos nos deu a primeira pista de que essa enzima estava fazendo algo aºnico. "

Outro novo manãtodo desenvolvido por eles usa espectrometria de massa para caracterizar a arquitetura das cadeias de ubiquitina em misturas complexas. "Isso nos permitiu ver que a atividade que descobrimos com nossa biblioteca de substratos também estava presente em uma mistura mais heterogaªnea", diz Strieter. Finalmente, os químicos usaram a ferramenta de edição do gene CRISPR para remover o UCH37 das células para medir o impacto do UCH37 na degradação mediada por proteassoma in vitro e nas células .

Essa técnica trouxe mais uma surpresa. "Em vez de agir como esperado e se opor ao processo de degradação, descobriu-se que o UCH37 estava removendo pontos de ramificação das cadeias de ubiquitina para ajudar a degradar as protea­nas", disse Strieter. "Vocaª poderia pensar que removendo o sinal de degradação essa degradação seria prejudicada", acrescenta ele, "mas não funcionou dessa maneira."

Em experiências futuras, Strieter e colegas esperam explorar ainda mais o processo de degradação e aprender mais detalhadamente como o UCH37 consegue regular a função celular.