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Em um dia do final do vera£o de 1953, um jovem que logo seria conhecido como o paciente HM foi submetido a uma cirurgia experimental. Em uma tentativa de tratar seus ataques debilitantes, um cirurgia£o removeu partes de seu cérebro, incluindo parte de uma estrutura chamada hipocampo. As convulsaµes pararam.
Infelizmente, para o paciente HM, o tempo também. Quando ele acordou após a cirurgia, ele não conseguia mais formar novas memórias de longo prazo, apesar de reter habilidades cognitivas normais, linguagem e memória de trabalho de curto prazo. A condição do paciente HM acabou revelando que a capacidade do cérebro de criar memórias de longo prazo éum processo distinto que depende do hipocampo.
Os cientistas descobriram onde as memórias são feitas. Mas como eles são feitos permanece desconhecido.
Agora, os neurocientistas da Harvard Medical School (HMS) deram um passo decisivo na busca para compreender a biologia da memória de longo prazo e encontrar maneiras de intervir quando ocorrem danãficits de memória com a idade ou doena§a.
Reportando na Nature em 9 de dezembro, eles descrevem um mecanismo recanãm-identificado que os neura´nios no hipocampo de camundongos adultos usam para regular os sinais que recebem de outros neura´nios, em um processo que parece crítico para a consolidação e recuperação da memória.
O estudo foi conduzido por Lynn Yap , estudante de pós-graduação em neurobiologia do HMS, e Michael Greenberg , presidente de neurobiologia do Instituto Blavatnik do HMS.
“Se pudermos entender melhor esse processo, teremos novos recursos para a memória e como intervir quando as coisas derem errado, ...â€
- Michael Greenberg, Instituto Blavatnik do HMS
“A memória éessencial para todos os aspectos da existaªncia humana. A questãode como codificamos memórias que duram a vida toda éfundamental, e nosso estudo vai ao cerne desse fena´meno â€, disse Greenberg, o professor de Neurobiologia do HMS Nathan Marsh Pusey e autor correspondente do estudo.
Os pesquisadores observaram que novas experiências ativam populações esparsas de neura´nios no hipocampo que expressam dois genes, Fos e Scg2. Esses genes permitem que os neura´nios sintonizem as entradas dos chamados interneura´nios inibitórios, células que amortecem a excitação neuronal. Desta forma, pequenos grupos de neura´nios daspares podem formar redes persistentes com atividade coordenada em resposta a uma experiência.
"Esse mecanismo provavelmente permite que os neura´nios se comuniquem melhor entre si, de modo que da próxima vez que uma memória precise ser recuperada, os neura´nios disparem de forma mais sancrona", disse Yap. “Achamos que a ativação coincidente desse circuito mediado por Fos épotencialmente um recurso necessa¡rio para a consolidação da memória, por exemplo, durante o sono, e também para a recuperação da memória no cérebro.â€
Orquestração de circuitos
Para formar memórias, o cérebro deve de alguma forma conectar uma experiência aos neura´nios para que, quando esses neura´nios sejam reativados, a experiência inicial possa ser relembrada. Em seu estudo, Greenberg, Yap e equipe se propuseram a explorar esse processo observando o gene Fos.
 Descrito pela primeira vez em células neuronais por Greenberg e colegas em 1986, o Fos éexpresso minutos após a ativação de um neura´nio. Os cientistas tiraram proveito dessa propriedade, usando Fos como um marcador de atividade neuronal recente para identificar células cerebrais que regulam a sede, torpor e muitos outros comportamentos.
Os cientistas levantaram a hipa³tese de que o Fos pode desempenhar um papel crítico na aprendizagem e na memória, mas por décadas a função precisa do gene permaneceu um mistanãrio.
Para investigar, os pesquisadores expuseram ratos a novos ambientes e observaram neura´nios piramidais, as células principais do hipocampo. Eles descobriram que populações relativamente esparsas de neura´nios expressavam Fos após a exposição a uma nova experiência. Em seguida, eles impediram que esses neura´nios expressassem Fos, usando uma ferramenta baseada em varus entregue a uma área especafica do hipocampo, que não afetou outras células.
Camundongos que tiveram Fos bloqueado dessa maneira mostraram danãficits de memória significativos quando avaliados em um labirinto que exigia que eles lembrassem de detalhes espaciais, indicando que o gene desempenha um papel crítico na formação da memória.
Os pesquisadores estudaram as diferenças entre os neura´nios que expressavam Fos e aqueles que não o faziam. Usando a optogenanãtica para ligar ou desligar as entradas de diferentes neura´nios pra³ximos, eles descobriram que a atividade dos neura´nios que expressam Fos foi mais fortemente afetada por dois tipos de interneura´nios.
Neura´nios que expressam Fos foram encontrados para receber sinais de amortecimento de atividade aumentados, ou inibidores, de um tipo distinto de interneura´nio e sinais de inibição diminuados de outro tipo. Esses padraµes de sinalização desapareceram em neura´nios com a expressão de Fos bloqueada.
"O que écrítico sobre esses interneura´nios éque eles podem regular quando e quanto neura´nios ativados por Fos individuais disparam, e também quando disparam em relação a outros neura´nios no circuito", disse Yap. “Achamos que finalmente temos uma ideia de como o Fos pode de fato apoiar os processos de memória, especificamente orquestrando esse tipo de plasticidade de circuito no hipocampo.â€
Imagine o dia
Os pesquisadores investigaram ainda a função do Fos, que codifica uma proteana do fator de transcrição que regula outros genes. Eles usaram o sequenciamento de uma única canãlula e telas gena´micas adicionais para identificar genes ativados por Fos e descobriram que um gene em particular, Scg2, desempenhava um papel crítico na regulação de sinais inibitórios.
Em camundongos com Scg2 experimentalmente silenciado, os neura´nios ativados por Fos no hipocampo exibiram um defeito na sinalização de ambos os tipos de interneura´nios. Esses ratos também tinham defeitos nos ritmos teta e gama, propriedades cerebrais consideradas caracteristicas craticas de aprendizagem e memória.
Estudos anteriores demonstraram que o Scg2 codifica uma proteana neuropeptadica que pode ser clivada em quatro formas distintas, que são então secretadas. No estudo atual, Yap e seus colegas descobriram que os neura´nios parecem usar esses neuropeptadeos para ajustar as entradas que recebem dos interneura´nios.
Juntos, os experimentos da equipe sugerem que, após uma nova experiência, um pequeno grupo de neura´nios expresse simultaneamente Fos, ativando Scg2 e seus neuropeptadeos derivados, a fim de estabelecer uma rede coordenada com sua atividade regulada por interneura´nios.
“Quando os neura´nios são ativados no hipocampo após uma nova experiência, eles não são necessariamente ligados entre si de uma forma particular com antecedaªnciaâ€, disse Greenberg. “Mas os interneura´nios tem a¡rvores axonais muito amplas, o que significa que podem se conectar e sinalizar para muitas células ao mesmo tempo. Pode ser assim que um grupo esparso de neura´nios pode ser ligado para codificar uma memória. â€
Os resultados do estudo representam um possível mecanismo denívelmolecular e de circuito para a memória de longo prazo. Eles lana§am uma nova luz sobre a biologia fundamental da formação da memória e tem amplas implicações para doenças de disfunção de memória.
Os pesquisadores observam, no entanto, que embora os resultados sejam um passo importante em nossa compreensão do funcionamento interno da memória, permanecem inaºmeras perguntas sem resposta sobre os mecanismos recanãm-identificados.
“Ainda não estamos bem na resposta, mas agora podemos ver muitos dos pra³ximos passos que precisam ser dadosâ€, disse Greenberg. “Se pudermos entender melhor esse processo, teremos novos controles sobre a memória e como intervir quando as coisas da£o errado, seja na perda de memória relacionada a idade ou em doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer.â€
As descobertas também representam o culminar de décadas de pesquisa, ao mesmo tempo que abrem novos caminhos de estudo que provavelmente levara£o mais décadas para serem explorados, acrescentou Greenberg.
“Cheguei a Harvard em 1986, exatamente quando meu artigo descrevendo a descoberta de que a atividade neuronal pode ativar genes foi publicadoâ€, disse ele. “Desde aquela anãpoca, venho imaginando o dia em que descobriraamos como genes como o Fos podem contribuir para a memória de longo prazo.â€
Os autores adicionais incluem Noah Pettit, Christopher Davis, M. Aurel Nagy, David Harmin, Emily Golden, Onur Dagliyan, Cindy Lin, Stephanie Rudolph, Nikhil Sharma, Eric Griffith e Christopher Harvey.
O estudo foi financiado pelo National Institutes of Health (concede R01NS028829, R01NS115965, R01NS089521, T32NS007473 e F32NS112455), uma bolsa Stuart HQ e Victoria Quan, uma bolsa de pós-graduação do Departamento de Neurobiologia de Harvard, um Fundo Aramont.