Um estudo liderado pela UT Southwestern identificou um mecanismo que controla a atividade de protea­nas conhecidas como chaperonas, que orientam as protea­nas para se dobrarem nas formas corretas. As descobertas, publicadas online hoje na Nature Communications , podem lana§ar luz sobre centenas de doenças degenerativas e neurodegenerativas causadas pelo dobramento incorreto de protea­nas, como Alzheimer, Parkinson e Huntington, potencialmente levando a novos tratamentos para essas condições devastadoras.

Cada protea­na no corpo éoriginalmente produzida em uma cadeia linear, com blocos de construção de aminoa¡cidos amarrados um após o outro. Mas para cumprir seus papanãis nas células, explica o lider do estudo Lukasz Joachimiak, Ph.D., professor assistente no Centro de Doena§as de Alzheimer e Neurodegenerativas da UT Southwestern, essas cadeias precisam se dobrar em formas precisas. Os acompanhantes ajudam as protea­nas a conseguir isso, protegendo suas porções vulnera¡veis ​​enquanto mudam de posição e orientando-as a adotar a forma adequada.

Cada canãlula possui uma variedade de chaperones que reconhecem e atuam sobre os tipos de protea­nas individuais. No entanto, nem todos os acompanhantes estãoativos o tempo todo, diz Joachimiak. Mecanismos reguladores desconhecidos parecem controlar quando certos chaperones intervaªm para guiar suas respectivas protea­nas a dobrar e quando eles ficam de lado.

Joachimiak, também membro do Peter O'Donnell Jr. Brain Institute, e seus colegas estudaram uma familia de protea­nas chaperonas conhecidas como Hsp40s que funcionam em combinação com outras chaperones conhecidas como Hsp70s. Os membros dessas co-chaperonas estãoenvolvidos no dobramento adequado de muitas protea­nas, incluindo a tau, que desempenha um papel fundamental em causar a doença de Alzheimer quando édobrada incorretamente.

Hsp40 ligam-se a chaperonas Hsp70s atravanãs de uma porção especa­fica sobre os Hsp40s chamado J doma­nio . Mas como o Hsp40s desativa essa ligação quando ela não énecessa¡ria, não estãoclaro.

Para ajudar a responder a essa pergunta, Joachimiak e seus colegas usaram um Hsp40 especa­fico chamado DnaJB8 como modelo. Quando os pesquisadores modificaram geneticamente essas protea­nas para brilharem em verde dentro das células, eles descobriram que elas não existiam apenas como unidades individuais flutuantes - os chaperones DnaJB8 tendiam a formar agregados, sugerindo que eles tinham alguma maneira de se grudar uns nos outros. Eles mantiveram essa capacidade de aglomeração quando foram isolados em placas de Petri .

Usando modelagem de computador e guiados por experimentos bioquí­micos, os pesquisadores descobriram que duas partes separadas deste chaperone foram atraa­das uma para a outra atravanãs de um tipo de química chamada de interações eletrosta¡ticas : parte do doma­nio J foi atraa­da para uma parte diferente desta protea­na chamada C -doma­nio terminal por meio de interações carregadas. A modelagem também mostrou que o doma­nio J e o doma­nio C-terminal também se uniram em moléculas individuais.

Joachimiak e sua equipe validaram essas descobertas em protea­nas DnaJB8 reais usando uma técnica chamada ressonância magnanãtica nuclear de estado sãolido. Eles também mostraram que os doma­nios J e C-terminais aderiram um ao outro quando foram isolados da molanãcula DnaJB8 completa.

Os pesquisadores suspeitaram que a interação entre esses dois doma­nios poderia impedir que DnaJB8 se ligasse a sua co- chaperona , uma Hsp70, impedindo-os de fazer o trabalho conjunto de guiar o enovelamento de protea­nas. Com certeza, os experimentos mostraram que o doma­nio C-terminal de DnaJB8 competiu com um Hsp70 chamado HspA1A quando foi adicionado ao DnaJB8 em um tubo de ensaio, bloqueando HspA1A de se ligar ao doma­nio J quando o doma­nio C-terminal foi ligado em vez disso.

Joachimiak observa que algo pode dar errado neste ou em outros mecanismos reguladores que controlam a atividade das acompanhantes em doenças de dobramento incorreto de protea­nas. Encontrar maneiras de controlar essa atividade por meio de produtos farmacaªuticos ou outros meios pode fornecer uma nova maneira de tratar essas condições para atacar o problema em sua origem.

"Podemos ser capazes de alavancar esse mecanismo para atingir diretamente esses chaperones, ativando-os a  vontade", diz Joachimiak, que também éprofessor assistente de bioquímica e Effie Marie Cain Scholar em Pesquisa Manãdica. "Nossos resultados podem ter um impacto em centenas de doenças em que as protea­nas se tornam jogadores ruins por dobramento incorreto."