COVID-19: Alvos futuros para tratamentos rapidamente identificados com novas simulações de computador
Uma equipe de cientistas simulou movimentos em quase 300 estruturas de proteanas da proteana spike do varus COVID-19 usando técnicas de modelagem computacional, em um esfora§o para ajudar a identificar alvos promissores de drogas para o varus.
Vista superior da estrutura da proteana de pico 6vyb. As cores azul, vermelho e amarelo denotam as 3 sub-partes do homodamero. Crédito: University of Warwick
Os pesquisadores detalharam um mecanismo na distinta coroa do COVID-19 que pode ajudar os cientistas a encontrar rapidamente novos tratamentos para o varus e a testar rapidamente se os tratamentos existentes podem funcionar com versaµes mutadas a medida que se desenvolvem.
A equipe, liderada pela Universidade de Warwick como parte da comunidade EUTOPIA de universidades europeias, simulou movimentos em quase 300 estruturas de proteanas da proteana spike do varus COVID-19 usando técnicas de modelagem computacional, em um esfora§o para ajudar a identificar alvos promissores de drogas para o varus.
Em um novo artigo publicado hoje na revista Scientific Reports , a equipe de fasicos e cientistas da vida detalha os manãtodos usados ​​para modelar a flexibilidade e a dina¢mica de todas as 287 estruturas de proteanas do varus COVID-19, também conhecido como SARS-CoV-2 , identificado atéagora. Assim como os organismos, os varus são compostos de proteanas, grandes biomoléculas que desempenham uma variedade de funções. Os cientistas acreditam que um manãtodo para tratar o varus pode estar interferindo na mobilidade dessas proteanas.
Eles tornaram seus dados, filmes e informações estruturais, detalhando como as proteanas se movem e como se deformam, para todas as 287 estruturas de proteanas para COVID-19 que estavam disponíveis no momento do estudo, acessaveis ao paºblico para permitir que outros investiguem possaveis caminhos para tratamentos.
Os pesquisadores concentraram esforços específicos em uma parte do varus conhecida como proteana spike, também chamada de estrutura de domanio de eco COVID-19, que forma a corona estendida que da¡ aos coronavarus seu nome. Esse pico éo que permite que o varus se ligue a enzima ACE2 nas membranas celulares humanas, por meio da qual causa os sintomas da COVID-19.
A proteana spike éna verdade um homotramero, ou três combinações do mesmo tipo de proteana. Ao modelar os movimentos das proteanas no pico, os pesquisadores identificaram um mecanismo de "dobradia§a" que permite que o pico se prenda a uma canãlula e também abre um taºnel no varus que éum meio prova¡vel de levar a infecção ao canãlula. Os cientistas sugerem que, ao encontrar uma molanãcula adequada para bloquear o mecanismo - literalmente, inserindo uma molanãcula de tamanho e formato adequados - os cientistas farmacaªuticos sera£o capazes de identificar rapidamente os medicamentos existentes que podem ser eficazes contra o varus.
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O autor principal, Professor Rudolf Roemer, do Departamento de Fasica da Universidade de Warwick, que conduziu o trabalho durante um ano saba¡tico na CY Cergy-Paris Universitanã, disse: "Saber como esse mecanismo funciona éuma maneira de parar o varus, e em nosso estudo, somos os primeiros a ver o movimento detalhado de abertura.Agora que vocêsabe qual éa amplitude desse movimento, vocêpode descobrir o que pode bloquea¡-lo.
Instanta¢neos da estrutura da proteana de pico 6vyb abrindo e fechando. As 3 pequenas
imagens mostram o cristal e também a conformação mais fechada e aberta da ponta
durante seu movimento. A imagem central grande éuma superposição de todas as
3 conformações. Crédito: University of Warwick
“Todas as pessoas interessadas em verificar se as estruturas das proteanas do varus podem ser alvos de drogas devem ser capazes de examinar isso e ver se as dina¢micas que calculamos são aºteis para elas.
"Nãopoderaamos olhar de perto para todas as 287 proteanas no tempo disponavel. As pessoas deveriam usar o movimento que observamos como ponto de partida para seu pra³prio desenvolvimento de alvos de drogas . Se vocêencontrar um movimento interessante para uma estrutura de proteana especafica em nossos dados, vocêpode usar isso como base para modelagem adicional ou estudos experimentais. "
Para investigar os movimentos das proteanas, os cientistas usaram uma abordagem de modelagem da flexibilidade da proteana. Isso envolve recriar a estrutura da proteana como um modelo de computador e, em seguida, simular como essa estrutura se moveria, tratando a proteana como um material que consiste em subunidades sãolidas e ela¡sticas, com possível movimento dessas subunidades definido por ligações químicas. O manãtodo demonstrou ser particularmente eficiente e preciso quando aplicado a proteanas grandes, como a proteana spike do coronavarus . Isso pode permitir que os cientistas identifiquem rapidamente alvos promissores para drogas para futuras investigações.
As estruturas de proteanas nas quais os pesquisadores basearam sua modelagem estãotodas contidas no Protein Data Bank. Qualquer pessoa que publique uma estrutura biológica deve submetaª-la ao banco de dados de proteanas para que esteja disponavel gratuitamente em um formato padrãopara que outros possam fazer o download e estudar mais. Desde o inicio da pandemia de COVID-19, cientistas de todo o mundo já enviaram milhares de estruturas de proteanas relacionadas a COVID-19 para o Protein Data Bank.
O professor Roemer acrescenta: "O padra£o-ouro na modelagem da dina¢mica de proteanas computacionalmente éum manãtodo chamado dina¢mica molecular. Infelizmente, esse manãtodo pode se tornar muito demorado, especialmente para proteanas grandes, como o pico COVID-19, que tem quase 3.000 resíduos - a construção ba¡sica blocos de todas as proteanas. Nosso manãtodo émuito mais rápido, mas naturalmente temos que fazer suposições simplificadoras mais rigorosas. No entanto, podemos simular rapidamente estruturas que são muito maiores do que os manãtodos alternativos podem fazer.
"No momento, ninguanãm publicou experimentos que identifiquem estruturas de cristal de proteanas para as novas variantes do COVID-19. Se novas estruturas surgirem para as mutações no varus , os cientistas podem testar rapidamente os tratamentos existentes e ver se a nova meca¢nica um impacto em sua eficácia usando nosso manãtodo. "