ada tecido do corpo tem requisitos diferentes para o metabolismo, ou como ele usa a energia para funcionar - por exemplo, um maºsculo precisa de moléculas diferentes para alimentar uma contração em comparação com um pa¢ncreas que produz insulina. Mas, como as vias metaba³licas são as mesmas em todos os tecidos, não étotalmente compreendido como cada tecido regula qual deles usar predominantemente para suas próprias necessidades especa­ficas.

Em um novo estudo publicado na revista Science, pesquisadores da Universidade de Harvard identificaram um mecanismo que controla o surgimento de precursores precursores de gla³bulos vermelhos, regulando um programa metaba³lico. Ao estudar como os gla³bulos vermelhos se desenvolvem no peixe-zebra, os pesquisadores descobriram que uma protea­na de ligação ao DNA especa­fica controla o metabolismo na mitoca´ndria. A via pode ser potencialmente direcionada em doenças como a anemia para restaurar a produção de gla³bulos vermelhos.

“Os programas metaba³licos são programados em cada tecido e as vias são realmente semelhantes entre si. Mas acontece que, devido a s demandas exclusivas dos tecidos, existem certos mecanismos de controle que cada tecido usa para ajustar suas vias metaba³licas ”, disse o autor saªnior Leonard Zon, que éprofessor de células-tronco e biologia regenerativa e do Grousbeck Professor de Pediatria em Harvard. “Neste estudo especa­fico, descobrimos um mecanismo muito importante pelo qual os precursores dos gla³bulos vermelhos regulam seu metabolismo, tendo um fator de transcrição dedicado para conduzir a produção do metaba³lito coenzima Q.”

Os pesquisadores começam com um modelo de anemia do peixe-zebra, que era defeituoso na produção de gla³bulos vermelhos porque carecia de um fator de transcrição conhecido como TIF1γ. “TIF1γ éum fator de transcrição de linhagem, o que significa que se liga ao DNA e atua como um regulador mestre para células que se desenvolvem na linhagem de gla³bulos vermelhos. Mas seu mecanismo de controle exato não estãoclaro ”, disse Marlies Rossmann, pa³s-doutoranda no laboratório Zon e principal autora do estudo.

Para investigar o mecanismo controlado por TIF1γ, os pesquisadores realizaram uma triagem química em peixes-zebra sem sangue, que não possuem precursores iniciais para a produção de gla³bulos vermelhos funcionais. Eles procuraram por moléculas que consertassem o defeito dos gla³bulos vermelhos, indicando envolvimento na via. A triagem identificou um inibidor de DHODH, uma enzima que sintetiza nucleota­deos.

“Essa enzima fica bem dentro das mitoca´ndrias, o que nos leva a especular que, em nosso caso, ela realmente tem menos a ver com a biossa­ntese de nucleota­deos do que com as funções mitocondriais. Foi isso que nos levou a investigar o metabolismo mitocondrial ”, disse Rossmann.

Os pesquisadores descobriram que o TIF1γ controla diretamente muitas das enzimas que estãoenvolvidas na produção da coenzima Q, uma parte importante da cadeia respirata³ria produtora de energia na mitoca´ndria. Os pesquisadores confirmaram que o modelo de anemia do peixe-zebra tinha baixos na­veis de coenzima Q, e que adicionar de volta um ana¡logo da coenzima Q salvou o defeito na produção de sangue. 

Detalhar o mecanismo preciso foi importante para determinar uma aplicação terapaªutica potencial: “Para potencialmente tratar a anemia, os inibidores de DHODH provavelmente são prejudiciais, porque não éuma boa ideia remover nucleota­deos das células. Mas dar mais de um ana¡logo da coenzima Q pode ser uma maneira produtiva de direcionar o caminho para o tratamento de algumas formas de anemia ”, disse Rossmann.

O estudo estãoainda estabelecendo o peixe-zebra como um modelo importante para o metabolismo. Ele mostra o poder da pesquisa multidisciplinar, aproveitando a triagem metaba³lica, gena´mica e química e a experiência no desenvolvimento de medicamentos.

“Esta éa primeira vez que um fator de transcrição de linhagem foi ligado a uma via metaba³lica em um processo de diferenciação de tecido durante o desenvolvimento, e acho que esta éa ponta do iceberg: em cada tecido vocêprecisara¡ controlar certas vias metaba³licas em umnívelde transcrição ”, disse Zon, que também édiretor do Programa de células-tronco do Boston Children's Hospital e investigador do Howard Hughes Medical Institute. “Os inibidores de DHODH já estãoem ensaios clínicos para tratar a leucemia e já hava­amos mostrado que eles também são eficazes no melanoma. Este trabalho mostra que os inibidores de DHODH podem, portanto, levar a benefa­cios terapaªuticos ao liberar a coenzima Q em ca¢nceres metabolicamente sensa­veis para ativar processos ligados a  diferenciação celular. ”