Pesquisadores do Departamento de Fa­sica da Universidade de Helsinque, Finla¢ndia e da Universidade Jagiellonian, Craca³via, Pola´nia descobriram que um rearranjo sutil das ligações de hidrogaªnio causado por uma mutação de doença mitocondrial relacionada a  intolera¢ncia ao exerca­cio pode perturbar o funcionamento normal do complexo III da cadeia respirata³ria. O Complexo III éuma das principais enzimas que contribui para a geração de energia (ATP) nas células.

A energia égerada na forma de ATP nas mitoca´ndrias das células. Uma via conhecida como cadeia de transporte de elanãtrons consiste em cinco enzimas que, juntas, sintetizam ATP por um movimento complicado de elanãtrons e pra³tons. A terceira enzima nesta cadeia éo citocromo bc1 (ou complexo III), que catalisa o bombeamento de pra³tons em resposta a s reações de transferaªncia de elanãtrons.

Mutações no complexo III são conhecidas por serem responsa¡veis ​​por várias doenças mitocondriais. Experimentos espectrosca³picos realizados por Patryk Kuleta mostraram algumas diferenças distintas entre a enzima do tipo selvagem e a mutante . Kuleta trabalha no grupo de pesquisa do Professor Artur Osyczka na Universidade Jagiellonian, Craca³via, Pola´nia.

Jonathan Lasham, um estudante de doutorado no Departamento de Fa­sica da Universidade de Helsinque, empregou simulações cla¡ssicas de dina¢mica molecular e ca¡lculos de teoria funcional de densidade em enzimas do tipo selvagem e mutantes. Os resultados computacionais não são forneceram uma nova interpretação dos dados experimentais, mas também produziram percepções mecana­sticas mais profundas.

Uma mutação de ponto aºnico que muda o aminoa¡cido glicina em serina estabiliza uma ligação de hidrogaªnio mais forte ao grupo heme do complexo III. Isso perturba o potencial redox e o estado de spin do heme, que afeta a função de transferaªncia de elanãtrons do tipo selvagem do complexo III.

"Esses resultados experimentais-computacionais combinados fornecem percepções moleculares detalhadas sobre como as doenças podem surgir por mutações pontuais em enzimas mitocondriais e fornecem bases para o desenvolvimento da terapaªutica do futuro", resume Vivek Sharma, Acadaªmico de Pesquisa e Pesquisadora Saªnior Sigrid Jusanãlius do Departamento de Fa­sica na Universidade de Helsinque.

Os recursos computacionais necessa¡rios para alcana§ar esses resultados foram fornecidos pelo Centro de Computação Cienta­fica (CSC), Finla¢ndia e PRACE. Simulações de dina¢mica molecular em grande escala foram realizadas no supercomputador Mahti dispona­vel em CSC, Finla¢ndia.

Os resultados do estudo conjunto de biofa­sica experimental e computacional foram publicados no PNAS .