Uma das caracteri­sticas da doença de Alzheimer éa presença de emaranhados neurofibrilares no cérebro. Esses emaranhados, feitos de protea­nas tau, prejudicam a capacidade dos neura´nios de funcionar normalmente e podem causar a morte das células.

Um novo estudo de químicos do MIT revelou como dois tipos de protea­nas tau, conhecidas como 3R e 4R tau, se misturam para formar esses emaranhados. Os pesquisadores descobriram que os emaranhados podem recrutar qualquer protea­na tau no cérebro, de maneira quase aleata³ria. Esse recurso pode contribuir para a prevalaªncia da doença de Alzheimer, dizem os pesquisadores.

“Se o final de um filamento existente éuma protea­na tau 3R ou 4R, o filamento pode recrutar qualquer versão de tau no ambiente para adicionar ao filamento em crescimento. a‰ muito vantajoso para a estrutura tau da doença de Alzheimer ter essa propriedade de incorporar aleatoriamente qualquer versão da protea­na”, diz Mei Hong, professor de química do MIT.

Hong éo autor saªnior do estudo, que aparece hoje na Nature Communications . O estudante de pós-graduação do MIT Aurelio Dregni e o pa³s-doutorando Pu Duan são os principais autores do artigo.

No cérebro sauda¡vel, a tau funciona como um estabilizador de microtaºbulos nos neura´nios. Cada protea­na tau écomposta de três ou quatro “repetições”, cada uma consistindo de 31 resíduos de aminoa¡cidos. Versaµes anormais de protea­nas tau 3R ou 4R podem contribuir para uma variedade de doena§as.

A encefalopatia trauma¡tica crônica, causada por traumatismo craniano repetitivo, estãoligada ao acaºmulo anormal de protea­nas tau 3R e 4R, semelhante a  doença de Alzheimer. No entanto, a maioria das outras doenças neurodegenerativas que envolvem a tau apresentam versaµes anormais de protea­nas 3R ou 4R, mas não ambas.

Na doença de Alzheimer, as protea­nas tau comea§am a formar emaranhados em resposta a modificações químicas das protea­nas que interferem em sua função normal. Cada emaranhado consiste em longos filamentos de protea­nas tau 3R e 4R, mas não se sabia exatamente como as protea­nas se combinam emnívelmolecular para gerar esses filamentos longos.

Uma possibilidade que Hong e seus colegas consideraram foi que os filamentos podem ser feitos de blocos alternados de muitas protea­nas tau 3R ou muitas protea­nas tau 4R. Ou, eles hipotetizaram, moléculas individuais de 3R e 4R tau podem se alternar.

Os pesquisadores começam a explorar essas possibilidades usando espectroscopia de ressonância magnanãtica nuclear (RMN). Ao rotular as protea­nas tau 3R e 4R com isãotopos de carbono e nitrogaªnio que podem ser detectados com RMN, os pesquisadores foram capazes de calcular as probabilidades de que cada protea­na tau 3R seja seguida por uma tau 4R e que cada tau 4R seja seguida por uma protea­na tau 3R em um filamento.

Para produzir seus filamentos, os pesquisadores começam com protea­nas tau anormais retiradas de amostras de cérebro post-mortem de pacientes com Alzheimer. Essas “sementes” foram adicionadas a uma solução contendo concentrações iguais de protea­nas tau 3R e 4R normais, que foram recrutadas pelas sementes para formar filamentos longos.

Para surpresa dos pesquisadores, sua análise de RMN mostrou que a montagem dessas protea­nas tau 3R e 4R nesses filamentos semeados era quase aleata³ria. Uma tau 4R tinha cerca de 40% de probabilidade de ser seguida por uma tau 3R, enquanto uma tau 3R tinha um pouco mais de 50% de probabilidade de ser seguida por uma tau 4R. No geral, as protea­nas 4R constitua­am 60% do filamento de tau da doença de Alzheimer, embora o conjunto de protea­nas tau disponí­veis fosse dividido igualmente entre 3R e 4R. Dentro do cérebro humano, as protea­nas tau 3R e 4R também são encontradas em quantidades aproximadamente iguais.

Esse tipo de montagem, que os pesquisadores chamam de “mistura molecular fluente”, pode contribuir para a prevalaªncia da doença de Alzheimer, em comparação com doenças que envolvem apenas protea­nas tau 4R ou 3R, diz Hong.

“Nossa interpretação éque isso favoreceria a disseminação e o crescimento da conformação tau ta³xica da doença de Alzheimer”, diz ela.

Trabalhando com colaboradores da Escola de Medicina da Universidade da Pensilva¢nia, liderados pela professora Virginia Lee, os pesquisadores mostraram que os filamentos de tau gerados no laboratório tem uma estrutura muito semelhante a  observada em pacientes humanos com doença de Alzheimer, mas não se assemelham filamentos cultivados exclusivamente a partir de protea­nas tau normais.

Os filamentos de tau que eles geraram também replicaram os efeitos ta³xicos dos emaranhados de Alzheimer, formando agregados nos dendritos e axa´nios de neura´nios de camundongos cultivados em uma placa de laboratório.

O artigo atual se concentrou principalmente na estrutura do núcleo interno ra­gido dos filamentos, mas os pesquisadores agora esperam estudar mais a estrutura dos segmentos de protea­na mais flexa­veis que se estendem a partir desse núcleo. “Gostara­amos de descobrir como essa protea­na passa de um estado sauda¡vel e intrinsecamente desordenado para esse estado ta³xico, mal dobrado e rico em folhas beta nos cérebros da doença de Alzheimer”, diz Hong.

A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela Fundação BrightFocus.