Atualmente, existem poucas boas opções de tratamento para o glioblastoma, um tipo agressivo de câncer cerebral com alta taxa de mortalidade. Uma razãopela qual a doença étão difa­cil de tratar éque a maioria dos medicamentos quimiotera¡picos não consegue penetrar nos vasos sangua­neos que circundam o cérebro.

Uma equipe de pesquisadores do MIT estãodesenvolvendo nanoparta­culas portadoras de drogas que parecem entrar no cérebro com mais eficiência do que as drogas administradas por conta própria. Usando um modelo de tecido humano que eles projetaram, que replica com precisão a barreira hematoencefa¡lica, os pesquisadores mostraram que aspartículas podem entrar em tumores e matar células de glioblastoma.

Muitos tratamentos potenciais de glioblastoma mostraram sucesso em modelos animais, mas acabaram falhando em ensaios clínicos. Isso sugere que énecessa¡rio um tipo melhor de modelagem, diz Joelle Straehla, investigadora cla­nica Charles W. e Jennifer C. Johnson no Koch Institute for Integrative Cancer Research do MIT, instrutora da Harvard Medical School e oncologista pedia¡trica da Dana-Farber Instituto do Ca¢ncer.

“Esperamos que, testando essas nanoparta­culas em um modelo muito mais realista, possamos cortar muito tempo e energia desperdia§ados tentando coisas na cla­nica que não funcionam”, diz ela. “Infelizmente, para esse tipo de tumor cerebral, houve centenas de testes que tiveram resultados negativos”.

Straehla e Cynthia Hajal SM '18, PhD '21, pa³s-doutorando na Dana-Farber, são as principais autoras do estudo , que aparece esta semana na revista Proceedings of the National Academy of Sciences . Paula Hammond, professora do MIT Institute, chefe do Departamento de Engenharia Quí­mica e membro do Koch Institute; e Roger Kamm, Cecil e Ida Green Distinguished Professor de Engenharia Biola³gica e Meca¢nica, são os principais autores do artigo.

Va¡rios anos atrás, o laboratório de Kamm começou a trabalhar em um modelo microflua­dico do cérebro e dos vasos sangua­neos que compõem a barreira hematoencefa¡lica.

Como o cérebro éum órgão tão vital, os vasos sangua­neos ao redor do cérebro são muito mais restritivos do que outros vasos sangua­neos do corpo, para impedir a entrada de moléculas potencialmente nocivas.

Para imitar essa estrutura em um modelo de tecido, os pesquisadores cultivaram células de glioblastoma derivadas de pacientes em um dispositivo microflua­dico. Em seguida, eles usaram células endoteliais humanas para cultivar vasos sangua­neos em pequenos tubos que cercam a esfera de células tumorais. O modelo também inclui pericitos e astra³citos, dois tipos de células que estãoenvolvidas no transporte de moléculas atravanãs da barreira hematoencefa¡lica.

Enquanto Hajal estava trabalhando neste modelo como estudante de pós-graduação no laboratório de Kamm, ela se conectou com Straehla, então pa³s-doutorando no laboratório de Hammond, que estava interessado em encontrar novas maneiras de modelar a entrega de nanoparta­culas de drogas ao cérebro. Fazer com que os medicamentos atravessem a barreira hematoencefa¡lica éfundamental para melhorar o tratamento do glioblastoma, que geralmente étratado com uma combinação de cirurgia, radiação e quimioterapia oral temozolomida. A taxa de sobrevivaªncia de cinco anos para a doença éinferior a 10 por cento.

O laboratório de Hammond foi pioneiro em uma técnica chamada montagem camada por camada, que eles podem usar para criar nanoparta­culas funcionalizadas nasuperfÍcie que carregam drogas em seu núcleo. Aspartículas que os pesquisadores desenvolveram para este estudo são revestidas com um pepta­deo chamado AP2, que demonstrou em trabalhos anteriores ajudar as nanoparta­culas a atravessar a barreira hematoencefa¡lica. No entanto, sem modelos precisos, era difa­cil estudar como os pepta­deos ajudavam no transporte atravanãs dos vasos sangua­neos e nas células tumorais.

Quando os pesquisadores entregaram essas nanoparta­culas a modelos de tecido de glioblastoma e tecido cerebral sauda¡vel, eles descobriram que aspartículas revestidas com o pepta­deo AP2 eram muito melhores em penetrar nos vasos que cercam os tumores. Eles também mostraram que o transporte ocorreu devido a  ligação de um receptor chamado LRP1, que émais abundante perto de tumores do que em vasos cerebrais normais.

Os pesquisadores então encheram aspartículas com cisplatina, um medicamento quimiotera¡pico comumente usado. Quando essaspartículas foram revestidas com o pepta­deo de direcionamento, elas foram capazes de matar efetivamente células tumorais de glioblastoma no modelo de tecido. No entanto, aspartículas que não tinham os pepta­deos acabaram danificando os vasos sangua­neos sauda¡veis ​​em vez de atingir os tumores.

“Vimos um aumento da morte celular em tumores que foram tratados com a nanoparta­cula revestida com pepta­deo em comparação com as nanoparta­culas simples ou droga livre. Essaspartículas revestidas mostraram mais especificidade de matar o tumor, versus matar tudo de uma maneira não especa­fica”, diz Hajal.

Os pesquisadores então tentaram entregar as nanoparta­culas a camundongos, usando um microsca³pio ciraºrgico especializado para rastrear as nanoparta­culas se movendo pelo cérebro. Eles descobriram que a capacidade daspartículas de atravessar a barreira hematoencefa¡lica era muito semelhante ao que haviam visto em seu modelo de tecido humano.

Eles também mostraram que nanoparta­culas revestidas carregando cisplatina podem retardar o crescimento do tumor em camundongos, mas o efeito não foi tão forte quanto o que eles viram no modelo de tecido. Isso pode ser porque os tumores estavam em um esta¡gio mais avana§ado, dizem os pesquisadores. Eles agora esperam testar outras drogas, transportadas por uma variedade de nanoparta­culas, para ver qual pode ter o maior efeito. Eles também planejam usar sua abordagem para modelar outros tipos de tumores cerebrais.

“Este éum modelo que podera­amos usar para projetar nanoparta­culas mais eficazes”, diz Straehla. “Testamos apenas um tipo de tumor cerebral, mas realmente queremos expandir e testar isso com muitos outros, especialmente tumores raros que são difa­ceis de estudar porque podem não haver tantas amostras dispona­veis”.

Os pesquisadores descreveram o manãtodo que usaram para criar o modelo de tecido cerebral em um artigo recente da Nature Protocols , para que outros laboratórios também possam usa¡-lo.

A pesquisa foi financiada, em parte, por um Praªmio de Acordo Cooperativo do Instituto Nacional do Ca¢ncer, um Praªmio Horizonte do Programa de Pesquisa de Ca¢ncer Revisado por Pares do Departamento de Defesa, um Praªmio de Tumor Cerebral do Reino Unido de Pesquisa de Ca¢ncer, um Centro Ludwig para Bolsa de Pa³s-Graduação em Oncologia Molecular, a Rally Foundation for Childhood Cancer Research/The Truth 365, a Helen Gurley Brown Presidential Initiative e a Koch Institute Support (core) Grant do National Cancer Institute.